任金巖 宋曉宇 高 飛 梁 輝 于天霞 鄭 娟 黃 梅 孔 敏

1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院健康管理中心 山東 青島 266555；2 煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 山東 煙臺(tái) 264003

輕型缺血性卒中的定義目前沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，在各類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中，輕型缺血性卒中的主要特點(diǎn)包括癥狀輕微和非致殘性。不同的研究將NIHSS評(píng)分≤3分或≤5分作為輕型缺血性卒中的標(biāo)準(zhǔn)[1-4]。輕型缺血性腦卒中是最常見(jiàn)的腦血管事件之一，中國(guó)國(guó)家腦卒中登記數(shù)據(jù)顯示，輕型缺血性卒中占缺血性腦卒中人群的46.4%[5]。輕型缺血性卒中雖然臨床表現(xiàn)輕，但有研究顯示，輕型缺血性卒中是復(fù)發(fā)性卒中的高危人群，短期隨訪(fǎng)復(fù)發(fā)率高[6-7]，最終導(dǎo)致較高的致殘率，其危險(xiǎn)因素包括高齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)等。因此輕型缺血性卒中的規(guī)范治療及相關(guān)危險(xiǎn)因素的嚴(yán)格控制對(duì)于降低卒中復(fù)發(fā)至關(guān)重要。CHANCE研究表明，對(duì)于高卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的急性非心源性輕型缺血性卒中急性期建議給予短期雙抗(氯吡格雷+阿司匹林)治療，后選一種抗血小板藥物長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防的治療策略[8-9]。但目前多數(shù)相關(guān)研究[10]結(jié)果主要證實(shí)，短期雙抗治療可降低輕型缺血性卒中90 d內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于輕型缺血性卒中短期雙抗治療對(duì)1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)情況研究較少。CHANCE研究證實(shí)急性期短期雙抗治療的獲益可持續(xù)1年，但此獲益是否與短期雙抗引起的血小板功能改變相關(guān)尚未確切證據(jù)支持。因此，本研究旨在探討非心源性輕型缺血性卒中急性期短期雙抗后的血小板功能與1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性，并對(duì)進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)范二級(jí)預(yù)防用藥的輕型缺血性卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素加以分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)收集2018年1月至2019年12月發(fā)病72 h內(nèi)入住煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的輕型非心源性缺血性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病組制定的中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，經(jīng)頭顱CT和MRI證實(shí)診斷腦梗死；根據(jù)TOAST分型確定為動(dòng)脈粥樣硬化型及小動(dòng)脈閉塞型； NIHSS評(píng)分0～5分。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)有意識(shí)障礙；有出血傾向或其他抗血小板藥物治療禁忌證者；急性期接受靜脈溶栓、機(jī)械取栓及橋接再通治療者；血小板計(jì)數(shù)> 450×109/L或< 100×109/L者；有嚴(yán)重的肝腎功不全者，合并腫瘤疾病者；入院前已應(yīng)用抗血小板治療者。

共371例患者納入本研究，其中高血壓病人267例，糖尿病病人104例，進(jìn)行12個(gè)月的隨訪(fǎng)，共30例失訪(fǎng)，197例未按醫(yī)囑規(guī)范應(yīng)用二級(jí)預(yù)防藥物(包括降壓藥、降糖藥及他汀類(lèi)降脂藥)。最終將規(guī)范二級(jí)預(yù)防用藥的144例患者納入研究。本研究獲得煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者的一般情況(年齡、性別)，既往史(高血壓、糖尿病、腦卒中史)，個(gè)人史(吸煙史)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像資料。磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)檢查明確顱內(nèi)及頸部大血管情況，癥狀性大血管狹窄標(biāo)準(zhǔn)為：頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1、M2段、大腦前動(dòng)脈A1段、椎動(dòng)脈V1、V2、V3、V4段、基底動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈P1段≥30%，且能解釋本次的缺血性血管事件。

1.2.2 血小板聚集率 測(cè)定采用PL-11血小板功能分析儀及配套的花生四烯酸(arachidonic acid, AA；濃度為2 mg/mL)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP；濃度為10 μmol/L),在患者服用抗血小板藥物后7天檢測(cè)患者的血小板聚集率(maximum aggregation rate，MARAA及MARADP)。

1.2.3 治療 患者入院當(dāng)日即服用阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷(首次負(fù)荷量300 mg，隨后75 mg/d)，聯(lián)合應(yīng)用3周后，繼續(xù)單獨(dú)服用阿司匹林100 mg/d。同時(shí)控制血壓、血糖及降脂治療。

1.2.4 隨訪(fǎng)方法 通過(guò)腦卒中登記系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行電話(huà)、門(mén)診等形式的12個(gè)月的隨訪(fǎng)，并記錄終點(diǎn)事件。隨訪(fǎng)終點(diǎn)事件：再發(fā)缺血性腦卒中事件。根據(jù)有無(wú)卒中復(fù)發(fā)將所有入組患者分為復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 共納入非心源性輕型缺血性卒中144例，年齡為(60.7±11.5)歲，男性73人，占50.7%，其中合并癥狀性顱內(nèi)大血管狹窄58例，無(wú)血管狹窄86例。其中142人完成MARAA測(cè)定，130人完成MARADP測(cè)定。隨訪(fǎng)12個(gè)月后共有缺血性腦卒中復(fù)發(fā)20例，復(fù)發(fā)率13.9%。

2.2 卒中復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組患者的單因素分析 卒中復(fù)發(fā)組7天的MARAA高于非復(fù)發(fā)組(P=0.040)，而兩組7天的MARADP無(wú)明顯差異。復(fù)發(fā)組有較高的年齡，且高血壓、腦卒中史、癥狀性大血管狹窄率高于非復(fù)發(fā)組(P<0.05),余性別、吸煙史、NIHSS評(píng)分、低密度脂蛋白膽固醇、糖尿病患病率等兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 卒中復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組一般情況及危險(xiǎn)因素的比較

2.3 卒中復(fù)發(fā)的多因素分析logistic多因素回歸分析 結(jié)果顯示，年齡、腦卒中史，是規(guī)范二級(jí)預(yù)防的非心源性輕型缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P<0.05(表2)。

表2 影響急性輕型前循環(huán)腦梗死復(fù)發(fā)的多因素logistic回歸分析

3 討論

輕型缺血性腦卒中雖然臨床表現(xiàn)輕，但最終導(dǎo)致較高的致殘率。多項(xiàng)研究[9-10,12-13]均證實(shí)短期雙抗治療可降低輕型缺血性卒中90 d內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。CHANCE研究[9]發(fā)現(xiàn)雙聯(lián)抗血小板治療的顯著收益體現(xiàn)于輕型缺血性卒中發(fā)生后的最初幾天，此時(shí)潛在的粥樣硬化斑塊最不穩(wěn)定且卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高。該研究[8]還認(rèn)為，輕型缺血性卒中急性期短期雙抗治療的獲益可持續(xù)1年。但短期雙抗引起的血小板功能改變與1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)是否有關(guān)，目前研究較少。

血小板活化、聚集是血栓形成的重要環(huán)節(jié)?？寡“逅幬锸欠切脑葱阅X梗死二級(jí)預(yù)防的基石。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，仍有30%～40%的缺血性腦卒中患者，即使長(zhǎng)期規(guī)律服用抗血小板治療，仍會(huì)反復(fù)出現(xiàn)缺血性卒中及其他血管事件。原因考慮與應(yīng)用抗血小板藥物后血小板功能反應(yīng)的差異有關(guān)，即可能是血小板未被抑制或未被充分抑制。血小板反應(yīng)多樣性(variance of response)是指由于環(huán)境、臨床及遺傳基因變異等多種原因?qū)е禄颊邔?duì)抗血小板藥物反應(yīng)的異質(zhì)性，同一抗血小板藥物在不同的患者產(chǎn)生不同的抗血小板效應(yīng)。理論上血小板功能監(jiān)測(cè)能夠檢測(cè)血小板的反應(yīng)性，血小板的反應(yīng)性與臨床預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)納入350例缺血性腦卒中的前瞻性研究[14]，在服藥7～10天檢測(cè)血小板功能，隨訪(fǎng)6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)MARAA升高是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外一項(xiàng)[15]納入738例缺血性腦卒中的前瞻性研究，根據(jù)血小板聚集率分為血小板功能明顯抑制組和無(wú)明顯抑制組，隨訪(fǎng)3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)血小板功能明顯抑制組可顯著降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)。但有些冠脈綜合征相關(guān)的研究[16-17]發(fā)現(xiàn)血小板功能與臨床預(yù)后無(wú)關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，非心源性輕型腦卒中經(jīng)規(guī)范的二級(jí)預(yù)防后1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率為13.9%。卒中復(fù)發(fā)組7天的MARAA高于非復(fù)發(fā)組，但多因素回歸分析并未顯示MARAA是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近期的THALES研究[18]發(fā)現(xiàn)30天后隨訪(fǎng)在無(wú)同側(cè)動(dòng)脈狹窄的患者中，血小板功能不同兩組終點(diǎn)事件的發(fā)生無(wú)顯著性差異；而有同側(cè)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的患者兩組終點(diǎn)事件的發(fā)生差異有顯著差異(P<0.05)。推測(cè)，本研究MARAA結(jié)果陰性的原因是研究過(guò)程中未按照血管是否狹窄進(jìn)行進(jìn)一步分層討論。

本研究中卒中復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組的MARADP并無(wú)顯著性差異。氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)特征在不同人群中因相關(guān)基因類(lèi)型的不同而存在差異，當(dāng)患者細(xì)胞色素P450 2C19(cytochrome P450 2C19，CYP2C19)基因發(fā)生突變時(shí)，氯吡格雷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物的效能降低，出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[19]。對(duì)于輕型缺血性卒中和高危TIA患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對(duì)阿司匹林的優(yōu)勢(shì)只表現(xiàn)在CYP2C19非功能缺失基因攜帶者中。因此，CYP2C19基因的檢測(cè)在應(yīng)用氯吡格雷時(shí)起到重要作用[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)，即使經(jīng)過(guò)規(guī)范的二級(jí)預(yù)防，輕型缺血性卒中的1年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)13.9%。多因素分析顯示，年齡和腦卒中史是規(guī)范二級(jí)預(yù)防的輕型缺血性卒中1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此也得出，腦卒中一級(jí)預(yù)防同樣重要。

本研究為單中心小樣本研究，具有一定的局限性；另外本研究未按照大血管狹窄進(jìn)一步分層分析；也未能提供患者的CYP2C19基因型。尚需大樣本多中心，按血管狹窄分層的前瞻性研究。總之，該研究不能證實(shí)輕型缺血性卒中短期雙抗后的血小板功能與1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)具有相關(guān)性。年齡和卒中是經(jīng)規(guī)范二級(jí)預(yù)防后的輕型缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。