張君琳 吳晶 王友云

尿毒癥的發(fā)生是由慢性腎臟病發(fā)展所引起，從而致使患者腎臟功能出現(xiàn)嚴(yán)重衰竭。其中，機(jī)體內(nèi)酸堿平衡失調(diào)及電解質(zhì)紊亂是尿毒癥發(fā)生的重要因素[1-2]，而對(duì)于尿毒癥的治療，通常以透析為主要治療手段。高通量血液透析（HFHD）是近年來較為常用的，HFHD是指應(yīng)用高通量血液透析器進(jìn)行透析，高通透性透析膜能從血液中將大量的毒素進(jìn)行過濾，能夠更有效地將中分子毒素清除，使透析患者得到更好的療效[3]。而厄貝沙坦能夠減少尿蛋白，延緩腎功能惡化，具有腎臟保護(hù)作用[4]。本文主要研究高通量血液透析聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)尿毒癥患者療效，為臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月-2021年5月江南大學(xué)附屬醫(yī)院收治的尿毒癥患者106例，納入標(biāo)準(zhǔn)；符合文獻(xiàn)[5]《慢性腎衰竭診療指南》中對(duì)尿毒癥診斷的標(biāo)準(zhǔn)；年齡25～75歲；患者透析頻率為3次/周；維持性血液透析短于半年，1次/周；自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重出血傾向；（2）對(duì)厄貝沙坦藥物有禁忌；（3）凝血障礙。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照治療組和聯(lián)合治療組，各53例。兩組患者的性別、年齡、病程、體重、原發(fā)病分類等一般資料對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表1。所有患者及家屬對(duì)本次研究均知情，并簽署知情同意書；研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料對(duì)比

表1（續(xù)）

1.2 方法

對(duì)照治療組采用高通量血液透析治療，進(jìn)行透析前30 min，對(duì)患者注射低分子肝素（生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060191）60～80 IU/kg進(jìn)行抗凝處理，并使用促紅細(xì)胞生成素[生產(chǎn)廠家：麒麟鯤鵬（中國）生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20030074]1萬U皮下注射，1次/周，多糖鐵復(fù)合物[生產(chǎn)廠家：優(yōu)時(shí)比（珠海）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160027]150 mg口服，1次/d。采用德國費(fèi)森尤斯4008B型超濾透析機(jī)，頸內(nèi)建立靜脈透析通道，超濾系數(shù)為40 ml/（h·mmHg），透析膜面積為1.5 m2，血流量為300 ml/min，透析液流量為500 ml/min，治療頻率為3次/周，4 h/次，治療周期為3個(gè)月。聯(lián)合治療組在對(duì)照治療組基礎(chǔ)上聯(lián)合厄貝沙坦治療，使用厄貝沙坦片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130049，規(guī)格：75 mg×28片），起始劑量為150 mg，1次/d，治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 LVEDD、IVST、LVPWT、TG、HDL、LDL水平 采用貝克曼庫爾特Power Express全實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化生化免疫流水線檢測(cè)甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）水平。采用行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左心室舒張末期容積（LVEDD）、室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT）水平。

1.3.2 尿素氮、尿酸、血肌酐 受試者于治療前后清晨空腹并坐位抽取靜脈血5 ml，通過離心半徑10 cm、轉(zhuǎn)速2 500 r/min離心處理10 min，分離上層血清，-80 ℃保存、待檢。采用酶法檢測(cè)血清內(nèi)尿素氮、尿酸、血肌酐表達(dá)水平。

1.3.3 hs-CRP、IL-6、TNF-α、AKP、sTfR、PTH水平檢測(cè) 采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、堿性磷酸酶（AKP）、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）、甲狀旁腺激素（PTH）、β2-MG水平。

1.3.4 鈣（Ca）、β2-微球蛋白（β2-MG） Ca采用鈣離子選擇性的螯合劑（EGTA）絡(luò)合滴定法檢測(cè)，用EGTA標(biāo)準(zhǔn)液滴定，邊加試劑邊搖勻至出現(xiàn)杏黃色為止，記錄EGTA標(biāo)準(zhǔn)液消耗量。

1.3.5 治療效果 顯效：患者臨床癥狀消失，血肌酐、β2-MG、尿素氮、中任意一項(xiàng)與治療前相比降低程度>30%；有效：患者臨床癥狀得到顯著改善，血肌酐、β2-MG尿素氮與治療前相比降低程度≤30%；無效：相關(guān)指標(biāo)無明顯改善，或病情有加重的趨勢(shì)。治療總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.6 不良反應(yīng) 對(duì)患者皮膚瘙癢、心律失常、頭疼、頭暈、關(guān)節(jié)疼痛等治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用（±s）描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腎功能水平比較

治療前，兩組尿素氮、尿酸、血肌酐水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，與同組治療前相比，尿素氮、尿酸、血肌酐水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，與對(duì)照治療組相比，聯(lián)合治療組尿素氮、尿酸、血肌酐水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組腎功能水平比較（±s）

表2 兩組腎功能水平比較（±s）

組別 尿素氮（mmol/L） 尿酸（μmol/L） 血肌酐（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照治療組（n=53） 18.24±3.58 9.99±2.89 481.21±65.32 312.54±35.24 815.24±126.52 412.36±121.66聯(lián)合治療組（n=53） 17.54±3.11 8.21±1.25 480.65±64.58 270.85±18.67 814.59±124.35 357.58±105.36 t值 1.075 4.115 0.062 7.610 0.027 2.478 P值 0.285 <0.001 0.950 <0.001 0.979 0.015

2.2 兩組LVEDD、IVST、LVPWT、TG、HDL、LDL水平比較

治療前，兩組LVEDD、IVST、LVPWT、TG、HDL、LDL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，與同組治療前相比，LVEDD、IVST、LVPWT、TG、LDL水平降低，HDL水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，與對(duì)照治療組相比，聯(lián)合治療組LVEDD、IVST、LVPWT、TG、LDL水平降低，HDL水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組LVEDD、IVST、LVPWT、TG、HDL、LDL水平比較（±s）

表3 兩組LVEDD、IVST、LVPWT、TG、HDL、LDL水平比較（±s）

組別 LVEDD（mm）IVST（mm）LVPWT（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照治療組（n=53） 56.36±7.58 53.65±5.87 13.69±3.87 11.68±1.98 12.69±2.69 10.85±1.68聯(lián)合治療組（n=53） 55.98±7.24 47.65±3.69 13.42±3.31 9.54±1.21 12.36±2.25 8.66±1.29 t值 0.264 6.300 0.386 6.714 0.685 7.527 P值 0.792 <0.001 0.700 <0.001 0.495 <0.001

表3（續(xù)）

2.3 兩組炎性因子水平比較

治療前，兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，與同組治療前相比，IL-6、hs-CRP、TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，與對(duì)照治療組相比，聯(lián)合治療組IL-6、hs-CRP、TNF-α水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組炎性因子水平比較（±s）

表4 兩組炎性因子水平比較（±s）

組別 IL-6（pg/ml）hs-CRP（mg/L）TNF-α（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照治療組（n=53） 21.56±7.45 20.54±5.16 12.58±2.54 10.69±2.58 42.75±11.24 40.45±11.24聯(lián)合治療組（n=53） 21.44±7.25 15.35±5.12 12.45±2.33 6.59±2.31 42.56±11.35 26.42±9.11 t值 0.084 5.198 0.275 8.619 0.087 7.060 P值 0.933 <0.001 0.784 <0.001 0.931 <0.001

2.4 兩組AKP、Ca、PIH水平比較

治療前，兩組AKP、Ca、PTH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，與同組治療前相比，AKP、Ca、PTH水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，與對(duì)照治療組相比，聯(lián)合治療組AKP、Ca、PTH水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組AKP、Ca、PIH水平比較（±s）

表5 兩組AKP、Ca、PIH水平比較（±s）

組別 AKP（U/L）Ca（mmol/L）PTH（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照治療組（n=53） 176.58±23.11 158.45±19.24 3.54±0.35 2.48±0.29 498.45±58.21 316.54±37.24聯(lián)合治療組（n=53） 177.15±24.20 131.24±17.54 3.56±0.45 2.34±0.14 484.21±37.54 247.36±30.42 t值 0.124 7.609 0.255 3.165 1.497 10.470 P值 0.902 <0.001 0.799 0.002 0.138 <0.001

2.5 兩組β2-MG、sTfR水平比較

治療前，兩組β2-MG、sTfR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，與同組治療前相比，β2-MG、sTfR水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，與對(duì)照治療組相比，聯(lián)合治療組β2-MG、sTfR水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表6。

表6 兩組β2-MG、sTfR水平比較[μg/ml，（±s）]

表6 兩組β2-MG、sTfR水平比較[μg/ml，（±s）]

組別 β2-MG sTfR治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照治療組（n=53） 655.45±84.59 311.25±43.12 1.78±0.82 0.85±0.40聯(lián)合治療組（n=53） 654.35±83.48 276.58±41.69 1.63±0.40 0.29±0.09 t值 0.067 4.208 1.197 9.944 P值 0.946 <0.001 0.234 <0.001

2.6 兩組臨床療效比較

與對(duì)照治療組相比，聯(lián)合治療組治療總有效率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表7。

表7 兩組臨床療效比較

2.7 兩組不良反應(yīng)情況比較

與對(duì)照治療組相比，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表8。

表8 兩組不良反應(yīng)情況比較

3 討論

高通量血液透析主要作用是對(duì)機(jī)體內(nèi)的代謝物質(zhì)通過彌散方式進(jìn)行相應(yīng)清除，同時(shí)還對(duì)機(jī)體內(nèi)型分子進(jìn)行清除，不僅能夠有效保證患者血液中大部分有害物質(zhì)得到清除，還能維持相關(guān)血液指標(biāo)保持穩(wěn)定狀態(tài)[6]。厄貝沙坦在近幾年被用于透析患者中，能夠?qū)颊叩难獕哼M(jìn)行控制，如果患者合并2型糖尿病，在使用過程中初始藥量可為150 mg/d，后續(xù)依照患者病情可進(jìn)行適當(dāng)增加到300 mg/d。一般情況下，腎功能出現(xiàn)損傷的患者，在服用厄貝沙坦時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但如果患者進(jìn)行過長期透析，服用初始劑量可為75 mg，后續(xù)依照患者的臨床癥狀進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整[7]。在本文研究中，采用高通量血液透析聯(lián)合厄貝沙坦治療尿毒癥，能有效降低甲狀旁腺激素，使鈣磷代謝紊亂有顯著改善，改善血鈣水平，效果顯著。

LVEDD是指左心室舒張末期的充盈量，正常情況是來自左心房的血液，當(dāng)主動(dòng)脈瓣膜關(guān)閉不全時(shí)經(jīng)主動(dòng)脈瓣返流的血液也參與形成左心室舒張末期容量[8]。IVST是對(duì)患者的左心室肌壁厚度進(jìn)行體現(xiàn)，其正常左心室肌壁厚度為9～12 mm。LVPWT能夠?qū)ψ笮氖夜δ苓M(jìn)行判斷，當(dāng)其大于12 mm時(shí)，則表示患者左心室出現(xiàn)肥厚。TG升高常見于動(dòng)脈粥樣硬化、嚴(yán)重糖尿病、脂肪肝、肥胖癥、高脂血癥等。脂肪組織里的TG，其中一部分會(huì)分解為脂肪酸及甘油，然后運(yùn)輸?shù)礁闻K內(nèi)，并且在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為TG進(jìn)行儲(chǔ)存，最后運(yùn)輸?shù)窖寒?dāng)中，正常人妊娠時(shí)TG可升高[9]。LDL功能缺陷是伴隨血漿LDL-C清除能力降低，會(huì)造成動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣斑塊形成，通過結(jié)合其細(xì)胞膜上的低密度脂蛋白受體被轉(zhuǎn)化和降解。本文研究顯示，在經(jīng)過治療后LVEDD、IVST、LVPWT、TG、LDL水平顯著降低，HDL水平顯著升高。通過這一研究結(jié)果可以得出，對(duì)尿毒癥患者行高通量血液透析聯(lián)合厄貝沙坦這一聯(lián)合方案進(jìn)行治療，能夠改善患者心功能和血脂水平，使患者病情得到更好的恢復(fù)。

hs-CRP是機(jī)體受到組織損傷或微生物侵入等炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，隨著病變消退、功能、結(jié)構(gòu)等恢復(fù)降至正常水平[10-11]。IL-6為活化的成纖維細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子，可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的裂解功能，促進(jìn)原始骨髓源細(xì)胞的分化和生長[12]。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，是一種單核因子[13]。本文研究顯示，治療后，hs-CRP、IL-6、TNF-α水平顯著降低，提示對(duì)尿毒癥患者行高通量血液透析聯(lián)合厄貝沙坦聯(lián)合方案進(jìn)行治療，能夠改善減輕患者機(jī)體炎癥反應(yīng)水平，更加有助于患者病情得到更好恢復(fù)。

AKP是一種磷酸單酯酶，存在于人體體液和組織中[14]。其可使RNA或DNA片段的5-P末端轉(zhuǎn)換成5-OH末端，催化核酸分子脫掉5-磷酸基團(tuán)。Ca是檢查血清中鈣離子濃度的試驗(yàn)。血漿鈣有擴(kuò)散性鈣及非擴(kuò)散性鈣兩部分。擴(kuò)散性鈣主要為離子鈣（Ca2+），還有小部分的鈣鹽（如檸檬酸鈣、碳酸氫鈣及有機(jī)酸鈣鹽等）。非擴(kuò)散性鈣與蛋白質(zhì)結(jié)合（大約1 g蛋白質(zhì)結(jié)合0.87 mg的鈣），占血漿總鈣的40%～50%，在生理狀態(tài)下保持平衡，非擴(kuò)散性鈣與擴(kuò)散性鈣之間受濃度和H+濃度的影響[15-17]。PIH主要作用為增高血鈣，抑制腎小管對(duì)磷的吸收，促進(jìn)腸鈣和血鈣水平升高，使破骨細(xì)胞活性和數(shù)目增加[18]。本文研究顯示，治療后AKP、Ca、PIH水平顯著降低，透過這一研究結(jié)果可以得出，對(duì)尿毒癥患者行高通量血液透析聯(lián)合厄貝沙坦治療，能夠有效催化機(jī)體內(nèi)的核酸分子，改善患者的血鈣水平情況，抑制腎小管吸收。

β2-MG是由多形核白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板產(chǎn)生的一種小分子球蛋白，分子質(zhì)量為11 800，由99個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽[19]。sTfR在血清中和不同的轉(zhuǎn)鐵蛋白以復(fù)合物的形式存在，是通過細(xì)胞表面受體的蛋白水解作用生成。鐵缺乏時(shí)會(huì)引起sTfR合成的增加紅細(xì)胞生成活性隨之增加，會(huì)使血清中sTfR濃度的逐漸升高。血清中的sTfR大約80%來源于早期的紅細(xì)胞[20]。本文研究顯示，經(jīng)過高通量血液透析聯(lián)合厄貝沙坦治療尿毒癥能夠清除中大分子毒物，減少炎癥反應(yīng)，保護(hù)腎功能，消除代謝性酸中毒表現(xiàn)。

綜上所述，高通量血液透析聯(lián)合厄貝沙坦能夠有效改善尿毒癥患者腎功能、心功能狀態(tài)，改善患者的血脂水平，減輕患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低Ca、β2-MG水平，治療效果顯著。