陳明祥，李福平

心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass，CPB）在心臟手術(shù)中的臨床實(shí)踐已有60余年歷史，是心臟手術(shù)的關(guān)鍵技術(shù)，但仍然存在術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，甚至死亡的風(fēng)險。CPB過程中，由于創(chuàng)傷應(yīng)激、血液與人工材料表面接觸導(dǎo)致單核/巨噬細(xì)胞活化，幾種炎性因子［白介素（interleukin，IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、補(bǔ)體C3a、C5a和組胺］的釋放引起細(xì)胞炎癥反應(yīng)的激活，進(jìn)而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）［1］。CPB誘導(dǎo)的SIRS已被證明會導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定、凝血功能障礙、急性器官損傷，甚至死亡［2］。

各項研究表明［3］，促炎因子在CPB治療開始后逐漸升高，CPB治療結(jié)束后24 h內(nèi)達(dá)到峰濃度，由此推論，CPB治療時至結(jié)束后24 h內(nèi)是炎性因子影響心臟手術(shù)預(yù)后的關(guān)鍵時間點(diǎn)，鑒于不良臨床結(jié)果與促炎因子水平升高有關(guān)［4］，在此期間清除炎性因子、控制炎性因子的級聯(lián)反應(yīng)對改善心臟手術(shù)患者預(yù)后有重要意義。

對于CPB導(dǎo)致的SIRS多年來有不同的治療手段，包括藥物治療和非藥物治療。然而藥物治療的不確切因素及副反應(yīng)等不可忽視，如大劑量使用類固醇激素可抑制T細(xì)胞功能，引起高血糖，也可能增加術(shù)后感染的機(jī)會；烏司他丁可引起粒細(xì)胞減少、過敏等。而非藥物治療手段在不斷更新［5-6］。在2016年德國心胸外科年會上提出了“吸附型體外循環(huán)”概念，即：將血液灌流器與CPB相結(jié)合，治療中吸附裝置的旁路與氧合器及儲血器并聯(lián)，通過吸附裝置的吸附作用去除手術(shù)過程中產(chǎn)生的炎性因子、游離血紅蛋白等毒素，避免炎性因子風(fēng)暴引發(fā)的多種術(shù)后并發(fā)癥，以達(dá)到縮短住院時間、提高手術(shù)成功率的目的。近年來隨著CytoSorb（Cytosorbents Corporation，美國）、HA380（健帆生物科技，中國）、PMX（Toray Industries，日本）等吸附裝置的臨床應(yīng)用，關(guān)于吸附裝置在CPB中的研究不斷更新，本文就目前吸附裝置在CPB中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及最新進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 吸附裝置在CPB中的組裝及使用

目前，CPB中的吸附裝置的組裝主要包括兩種方式（見圖1），一種是將吸附裝置置入氧合器之前［7］：將吸附裝置安裝到血泵與氧合器之間（氧合器前），使血液通過側(cè)支泵回靜脈儲血器；另一種是將吸附裝置置入氧合器之后［8］：靜脈血首先進(jìn)入靜脈儲血器，在滾壓泵的驅(qū)動下流入氧合器，氧合后，大部分含氧血進(jìn)入動脈循環(huán)進(jìn)行灌注，少部分氧合血通過吸附裝置過濾，過濾后血液返回靜脈儲血器與靜脈血混合。此外，還有將兩個CytoSorb吸附裝置并聯(lián)置入CPB中的報道［9］。

圖1 吸附裝置在CPB中的組裝方式

多數(shù)學(xué)者選擇在整個CPB過程中使用吸附裝置，經(jīng)過吸附裝置流速多數(shù)控制在200～400 ml/min之間［10-14，20］。在感染性心內(nèi)膜炎病例中流速可達(dá)500～600 ml/min［7，15］，也有術(shù)后將吸附裝置持續(xù)應(yīng)用72 h以進(jìn)一步吸附炎性因子的研究報道［15］。

2 各種血液灌流器吸附裝置在CPB中的應(yīng)用

2.1 AN69膜血液灌流筒（Gambro，瑞典）AN69膜是甲基丙烯磺酸鈉-丙烯腈共聚物的合成材料，生物相容性好，其大量的磺酸基團(tuán)通過離子鍵特異性吸附中低分子質(zhì)量蛋白，其含水豐富的水凝膠結(jié)構(gòu)保證了其對低和中分子質(zhì)量蛋白的大量吸附。AN69膜的升級產(chǎn)品包括AN69ST膜、AN69-oXiris膜，最新一代AN69-oXiris膜采用多層線性聚乙烯亞胺（polyethyleneimine，PEI）陽離子聚合物處理，不僅能預(yù)嫁接肝素，更由于強(qiáng)化的PEI結(jié)構(gòu)，能夠在濾過清除的同時通過離子鍵吸附表面為負(fù)電荷的內(nèi)毒素。研究表明，在膿毒血癥和SIRS中，AN69膜可以有效清除大量血漿內(nèi)的炎性因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6等［16］。

21世紀(jì)初，有研究將AN69膜血液灌流筒以旁路方式連接在CPB裝置回路上，應(yīng)用于15例風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換手術(shù)中，證實(shí)其可減輕CPB引起的肺損傷，無AN69膜濾器相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［17］。進(jìn)一步的研究證實(shí)，在CPB過程中應(yīng)用AN69膜血液灌流筒，通過AN69膜的吸附特性，可降低術(shù)后TNF-α、IL-6水平，可改善CPB術(shù)后全身炎癥指標(biāo)，如體溫、心率、白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白，可減輕術(shù)后呼吸功能和腎功能損害程度［3］。

2.2 CytoSorb血液灌流筒CytoSorb血液灌流筒生物相容性高，主要材料是二乙烯苯，其內(nèi)包含許多300～800μm聚維酮包裹的高孔隙度樹脂微珠，吸附面積達(dá)45 000 m2，二乙烯苯微?？梢晕街蟹肿恿康娜苜|(zhì)，能夠吸附血液中的炎性因子、微生物毒素、游離血紅蛋白、膽紅素、活化補(bǔ)體、一些藥物和許多炎性介質(zhì)。在膿毒性休克患者的研究應(yīng)用中，觀察數(shù)據(jù)顯示，CytoSorb可以顯著降低IL-6水平，減少血管加壓藥的應(yīng)用，改善臨床預(yù)后，并無明顯的副作用［18］。在膿毒性休克合并急性肺損傷的隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，CytoSorb可顯著降低炎性因子IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-1ra、IL-8水平，未見嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生［19］。在CPB心臟手術(shù)后SIRS、多器官功能衰竭的研究中發(fā)現(xiàn)，CytoSorb可顯著降低IL-6和IL-8水平，可改善血流動力學(xué)穩(wěn)定性，降低血管升壓藥用量，可降低預(yù)期死亡率［20］，無器械相關(guān)的不良事件。

幾項研究表明，CPB術(shù)中使用CytoSorb血液灌流筒是安全可行的［10-11］。將CytoSorb血液灌流筒并行連接于CPB中，在擇期心臟手術(shù)中，可有效降低CPB結(jié)束時促炎因子IL-8和TNF-α水平［12］，降低平均硫酸乙酰肝素濃度［21］，可降低血漿游離血紅蛋白、補(bǔ)體C3a和C5a水平［9］。在感染性心內(nèi)膜炎的患者中，CytoSorb裝置的CPB可使炎性因子和臨床代謝參數(shù)的反應(yīng)減輕，改善術(shù)后血流動力學(xué)穩(wěn)定性，減少對血管升壓藥物的需求，利于器官功能恢復(fù)［11］。對于圍手術(shù)期出現(xiàn)腎功能衰竭并伴有嚴(yán)重血流動力學(xué)不穩(wěn)定和術(shù)中感染程度重的心內(nèi)膜炎患者，術(shù)后可繼續(xù)進(jìn)行CytoSorb血液吸附治療［15］。但也需注意到，在一項單中心前瞻性隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，CytoSorb吸附下CPB患者，術(shù)后IL-6無顯著性差異，24 h后，IL-6、IL-8、TNF-α未見明顯差異，雖然術(shù)后早期心功能指數(shù)明顯升高，但這種差異持續(xù)時間不足6 h［12］。在感染性心內(nèi)膜炎患者中，一項來自奧地利的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，CytoSorb吸附下CPB與常規(guī)治療組相比，術(shù)后5天內(nèi)炎性因子水平（IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α和IL-10）未見差異。在炎癥標(biāo)志物、血漿游離血紅蛋白、血管加壓藥物的使用、30天死亡率方面也沒有差異［10，13］。另一項回顧性病例對照研究也指出，CytoSorb治療對接受瓣膜手術(shù)的感染性心內(nèi)膜炎患者可能沒有益處［7］。

2.3 HA380血液灌流筒HA380血液灌流筒的吸附劑為中性大孔吸附樹脂，將血液中炎性因子吸附，控制其爆發(fā)，從而改善患者血流動力學(xué)、減少重要器官損傷及并發(fā)癥。HA380血液灌流筒內(nèi)含有包覆聚苯乙烯制成的具有生物相容性的中性大孔吸附樹脂，因其具有大量中大孔結(jié)構(gòu)及高比表面積，可通過不同的作用力去除分子量為10～60 kDa的循環(huán)分子［22］，如炎性因子及過多的氧化代謝產(chǎn)物。HA380納米管具有極好的生物相容性［22］。HA系列血液灌流筒已應(yīng)用于多種嚴(yán)重疾病的體外血液凈化治療，如多器官功能障礙綜合征、膿毒癥、嚴(yán)重急性胰腺炎和新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）［23-24］。HA系列血液灌流筒不僅能顯著降低IL-6、IL-10、TNF-α等炎性因子水平，糾正炎性因子失衡，還能改善患者血流動力學(xué)，減少血管加壓藥的使用，縮短患者住院時間，改善患者預(yù)后［23］。

近期一項隨機(jī)對照實(shí)驗表明，在擇期瓣膜置換手術(shù)CPB中，直接將HA380血液灌流筒并行連接于CPB中，術(shù)后IL-6、IL-8、IL-10水平顯著降低，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平顯著降低，血管加壓藥需要量、機(jī)械通氣時間和ICU住院時間顯著減少，提示HA380在CPB中使用能有效降低成人CPB患者SIRS，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)［14］。但目前有關(guān)HA380血液灌流器應(yīng)用于CPB的研究報道尚不足。

2.4 PMX血液灌流筒PMX血液灌流筒將多粘菌素B固定于聚苯乙烯衍生纖維上，其主要成分多粘菌素B與纖維通過共價結(jié)合選擇性地去除循環(huán)內(nèi)毒素和炎性因子，其具有良好的生物相容性。研究表明，PMX血液灌流筒吸附治療成人、兒童心臟手術(shù)后嚴(yán)重膿毒癥均是安全、有效的［25］。動物實(shí)驗表明，將PMX血液灌流筒并行連接于CPB中，可使CPB后2 h IL-8水平顯著降低，減輕了CPB引起的炎癥反應(yīng)，對心肺功能有保護(hù)作用［26］。

3 吸附裝置在CPB中的展望

帶吸附裝置的CPB通過吸附裝置去除CPB手術(shù)過程中產(chǎn)生的炎性因子、游離血紅蛋白等毒素、內(nèi)毒素等，避免炎性因子風(fēng)暴引發(fā)相關(guān)并發(fā)癥，以達(dá)到縮短住院時間、提高患者預(yù)后目的。既往有關(guān)CytoSorb裝置在CPB中的研究，其對炎性因子的消除作用、臨床預(yù)后（呼吸機(jī)使用時間、ICU住院時間、死亡率等）改善方面存在一定差異。目前正在進(jìn)行的有關(guān)CytoSorb裝置在CPB中的研究有：一項針對感染性心內(nèi)膜炎患者干預(yù)性隨機(jī)對照多中心研究和一項針對復(fù)雜心臟手術(shù)的隨機(jī)病例對照研究［27-28］，本團(tuán)隊將密切關(guān)注研究結(jié)果，并期待有針對CytoSorb裝置在CPB中的更大樣本的前瞻性隨機(jī)對照實(shí)驗研究，以進(jìn)一步揭示CytoSorb裝置在CPB中的臨床療效。目前有關(guān)HA380血流灌流筒在CPB中應(yīng)用研究有限，一項有關(guān)HA380裝置在CPB A型主動脈夾層病例中應(yīng)用的單中心、隨機(jī)、對照、雙盲臨床試驗正在進(jìn)行［8］，期待更多的研究以揭示HA380裝置在CPB中的臨床療效。

體外研究發(fā)現(xiàn)，AN69-oXiris膜吸附炎性因子與CytoSorb血液灌流筒無顯著差異，AN69-oXiris吸附內(nèi)毒素能力高于CytoSorb血液灌流筒［29］。若將AN69-oXiris膜濾器應(yīng)用于CPB手術(shù)中，其對炎性因子、內(nèi)毒素的高效吸附能力，可能有助于降低CPB相關(guān)的炎癥反應(yīng)，保護(hù)臟器功能，縮短術(shù)后呼吸機(jī)使用時間和住院時間，提高生存率。

據(jù)筆者所知，目前尚無有關(guān)吸附裝置不同組裝方式之間以及不同血流灌流筒之間療效差異的對比試驗研究，期待未來相關(guān)的薈萃分析或隨機(jī)對照試驗?zāi)茏C實(shí)他們之間的差異，為臨床上吸附裝置的組裝方式和血流灌流筒的選擇提供理論依據(jù)。此外，還應(yīng)進(jìn)行材料學(xué)和生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，以進(jìn)一步提高炎性因子吸附的精準(zhǔn)性和高效性，改善預(yù)后。