王俊潔 徐龍 袁國(guó)盛 許曉明 周曉元 羅潤(rùn)齊

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科（廣州 510260）；2南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染科（廣州 510515）

原發(fā)性肝癌（hepatocelular carcinoma，HCC）是目前我國(guó)第4 位常見惡性腫瘤及第2 位腫瘤致死病因，對(duì)我國(guó)人民的生命和健康造成了嚴(yán)重威脅［1］。原發(fā)性肝癌中75% ～85% 為肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌），具有起病隱匿、進(jìn)展迅速、高度侵襲性和高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。大多數(shù)肝癌患者確診時(shí)已是中晚期，喪失了根治機(jī)會(huì)。分子靶向藥物是近年治療中晚期肝細(xì)胞癌的方法之一，其中索拉非尼（sorafenib）［2］和侖伐替尼（lenvatinib）［3］是目前被推薦為一線治療的靶向藥物。然而，單用靶向藥物治療中晚期HCC 的客觀反應(yīng)率較低［4］，臨床上亟需更為有效的治療選擇。

近十年來，陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，以程序性死亡受體-1/死亡受體配體-1（programmed cell death proteinligand 1，PD-L1）為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療方面具有顯著成效［5］。但直至2018年中旬，PD-1 抑制劑Opdivo（納武利尤單抗）和Keytruda（帕博利珠單抗）才在我國(guó)上市，由于價(jià)格昂貴而極大限制了臨床應(yīng)用。隨著我國(guó)首個(gè)具有國(guó)際品牌的PD-1 抑制劑的研發(fā)上市，信迪利單抗將成為晚期肝癌患者可及的治療選擇之一。然而，既往研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，單用PD-1 抑制劑治療晚期HCC 患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）低于20%［6-8］。侖伐替尼作為一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制腫瘤微環(huán)境的血管及免疫抑制［9-10］，與PD-1 抑制劑起協(xié)同增效作用。自此，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合靶向治療開始成為新的研究熱點(diǎn)。

目前，我國(guó)關(guān)于PD-1 抑制劑聯(lián)合侖伐替尼在肝癌治療中的研究較少。本研究對(duì)使用國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼二線治療不可切除肝細(xì)胞肝癌患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，初步探索兩藥聯(lián)合治療方案在我國(guó)肝癌人群中的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2019年2月至2021年12月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院共兩家單位收治的采用信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼及侖伐替尼單藥治療不可切除肝細(xì)胞肝癌患者的臨床資料，進(jìn)行電話隨訪并收集病例資料。

1.2 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 患者在接受治療前已被充分告知臨床獲益及不良反應(yīng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［11］確診為HCC；（2）參照巴塞羅那（BCLC）臨床肝癌分期體系屬于中晚期（B/C 期）；（3）Child-Pugh 分級(jí)為A 級(jí)或者B 級(jí)；（4）在使用標(biāo)準(zhǔn)一線方案治療期間，疾病出現(xiàn)進(jìn)展，改為信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼作為二線治療方案；（5）ECOG 評(píng)分低于2 分；（6）依照mRECIST 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)表現(xiàn)為可見到一個(gè)以上可測(cè)量病灶，用于實(shí)體瘤評(píng)價(jià)；（7）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他類型的原發(fā)性惡性腫瘤；（2）聯(lián)用其他具有抗腫瘤作用的藥物；（3）合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病，如嚴(yán)重腎功能不全、嚴(yán)重心功能不全、重度感染等；（4）30 d 內(nèi)接受大手術(shù)或出現(xiàn)消化道出血者；（5）難以控制的高血壓；（6）妊娠。見圖1。

圖1 患者篩選流程圖Fig.1 Flow chart of patient screening

1.3 給藥方法 根據(jù)患者體質(zhì)量予以侖伐替尼（樂衛(wèi)瑪，日本衛(wèi)材（Eisai）公司生產(chǎn)），對(duì)于體質(zhì)量＜60 kg的患者，本品推薦日劑量為8 mg（2 粒4 mg 膠囊），每日一次；對(duì)于體質(zhì)量≥60 kg 的患者，本品推薦日劑量為12 mg（3 粒4 mg 膠囊），每日一次。信迪利單抗（達(dá)伯舒，信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司生產(chǎn)），200 mg，每3 周給一次。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評(píng)估 每6 ～8 周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能等指標(biāo)及甲胎蛋白（AFP）、上腹部增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）/增強(qiáng)磁共振成像（MRI），隨訪截止時(shí)間為2022年1月31日。（1）根據(jù)mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)［12］，以腫瘤增強(qiáng)顯影范圍評(píng)價(jià)腫瘤的控制情況：①完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶均未見動(dòng)脈期增強(qiáng)；②部分緩解（partial response，PR）：靶病灶增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期的直徑總和減少超過30% ；③疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期，直徑比原始水平至少增大20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶；④疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶的縮小程度既未達(dá)到PR 標(biāo)準(zhǔn)，增大程度也未達(dá)到PD 標(biāo)準(zhǔn)。（2）客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）（/CR+PR+SD+PD）×100%。（3）疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）（/CR+PR+SD+PD）×100% 。（4）無疾病進(jìn)展（progressionfree survival，PFS）時(shí)間是指患者從治療開始直到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展或隨訪丟失或死亡的時(shí)間。（5）生存期（overall survival，OS）是指患者從治療開始直到末次隨訪或死亡的時(shí)間。（6）不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0）將不良反應(yīng)分為1 至5 級(jí)。治療期間嚴(yán)密觀察患者的生命體征、血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、大便常規(guī)等指標(biāo)，出院后通過電話、微信及門診復(fù)查等多種方式進(jìn)行。及時(shí)評(píng)價(jià)并記錄其他不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用曼-惠特尼U檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制相應(yīng)生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 隨訪截止時(shí)，本項(xiàng)研究共納入患者75 例，其中男性57 例，女性18 例；年齡28 ～77 歲，平均（50.2 ± 5.7）歲；Child-Pugh 分級(jí)，A 級(jí)51 例（68%），B 級(jí)24 例（32%）；BCLC 分期，B 期25 例（33.3%），C 期50 例（66.7%），兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者的基線特征分析Tab.1 Baseline characteristics of two groups 例（%）

2.2 患者腫瘤控制情況 兩組患者均無病例獲得CR。39 例患者接受信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼治療后，15 例（38.4%）例獲得PR，14 例（35.9%）獲得SD，10例（25.8%）進(jìn)展；ORR為38.5%；DCR為74.4%。36 例患者單用侖伐替尼治療后，6 例（16.7%）例獲得PR，14 例（35.8%）獲得SD，10 例（25.8%）進(jìn)展；ORR 為38.5%；DCR 為74.4%。見表2。

表2 兩組患者接受治療后的mRESIST 評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.2 MRESIST evaluation results of two groupsafter therapy例（%）

2.3 生存曲線分析 聯(lián)合治療組中位PFS 時(shí)間為9.1 個(gè)月（95%CI：7.5 ～10.7），侖伐替尼單藥組中位PFS 時(shí)間為5.9 個(gè)月（95%CI：4.7 ～7.1）；兩組PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見圖2。聯(lián)合治療組中位OS 時(shí)間為18.4 個(gè)月（95%CI：16.5 ～20.3），侖伐替尼單藥組中位OS 時(shí)間為11.6 個(gè)月（95% CI：7.2 ～16.0）；兩組間OS 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016），見圖3。

圖2 兩組患者接受治療后的無疾病進(jìn)展時(shí)間分析Fig.2 Disease-free time of two groupsafter therapy

圖3 兩組患者接受治療后的生存曲線分析Fig.3 Survival curve analysis of two groupsafter therapy

2.4 不良反應(yīng) 隨訪截止時(shí)，發(fā)生率超過10%的不良事件及≥3 級(jí)的不良事件見表3。上述不良反應(yīng)均得到有效控制。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組患者隨訪過程中的不良事件分析Tab.3 Adverse events of two groups during follow-up 例（%）

3 討論

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)［13］，目前我國(guó)僅有不到30%的HCC 患者能夠被及早發(fā)現(xiàn)、診斷和并獲得治療，提示多數(shù)患者在確診時(shí)已處于疾病中晚期，無法得到根治機(jī)會(huì)。以往，對(duì)于不可切除的HCC 患者的一線治療藥物僅有索拉非尼，但該藥不良反應(yīng)較多，且腫瘤應(yīng)答率低，無法顯著提高乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）陽(yáng)性相關(guān)肝癌患者的總生存率［14］。而在中國(guó)，HBV 慢性感染是HCC 的主要發(fā)病原因。近年來，侖伐替尼（lenvatinib）對(duì)于HBV相關(guān)的HCC 取得了良好的療效［3］。2018年8月侖伐替尼被推薦用于不可切除HCC 的一線治療，為晚期肝癌患者帶來了新的希望。

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、化療、放療和靶向治療后的第五大腫瘤治療手段［15］，其中PD-1 抑制劑相關(guān)研究進(jìn)展迅速，陸續(xù)在多種惡性腫瘤的治療領(lǐng)域大放異彩。KEY-NOTE224 研究［16］表明，PD-1 抑制劑帕博利珠單抗治療晚期肝癌的ORR 達(dá)17%，DCR 可達(dá)61%。雖然PD-1 抑制劑給肝癌治療帶來了新的希望，但臨床效果有限。抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體治療可減弱腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，與PD-1 抑制劑具備協(xié)同增效作用。前期臨床研究［10］證實(shí)，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期肝癌的DCR 可達(dá)85%，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（LEAP-002）正在進(jìn)行中。近期，我國(guó)有學(xué)者［17-19］研究了7 例接受信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼治療的晚期肝癌患者，結(jié)果提示PR 4 例，SD 1 例，PD 2 例。由于樣本量較小，且基線資料不匹配，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。

聯(lián)合免疫治療為晚期肝癌患者帶來臨床獲益，也展示良好的安全性。本研究回顧性分析了兩家單位共39 例信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼、36 例單用侖伐替尼二線治療不可切除肝細(xì)胞肝癌患者的初步療效及不良反應(yīng)，結(jié)果表明相較于單用侖伐替尼，信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼治療可提高患者無疾病進(jìn)展時(shí)間及中位OS 時(shí)間。

與侖伐替尼單藥組比較，本項(xiàng)研究中并無患者死于信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括食欲下降、高血壓、蛋白尿、ALT 升高、腹瀉、手足綜合征等，與既往研究類似［20］。大多數(shù)不良反應(yīng)為1 ～2 級(jí)，通過減少劑量或者對(duì)癥治療可減少毒性作用產(chǎn)生。

綜上，本研究初步顯示對(duì)于二線治療不可切除肝細(xì)胞肝癌患者，信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼具有較好的療效和安全性，但因是回顧性研究、樣本量小、隨訪時(shí)間短，期待更多的探索性研究，隨著研究的深入，信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼將在晚期原發(fā)性肝癌中展現(xiàn)更為廣闊的治療前景，肝癌患者總生存率及生存質(zhì)量將不斷提升。