鐘璐蓮 陳 政 彭陳陳 王 娟 盛小茜 曾環(huán)思 李?；?/p>

1 深圳市精神衛(wèi)生中心/深圳市康寧醫(yī)院 藥學(xué)部(深圳 518118) 2 深圳市精神衛(wèi)生研究所/深圳市康寧醫(yī)院(深圳 518118)

我國(guó)精神障礙流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，21世紀(jì)我國(guó)部分地區(qū)精神障礙時(shí)點(diǎn)發(fā)病率為2.16%～8.09%，終身患病率為2.54%～15.27%[1]，精神疾病在我國(guó)的疾病負(fù)擔(dān)中位居首位，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)壓力[2]。非典型抗精神病藥物是目前治療精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥等精神疾病的主要藥物，療效確切，但易引起泌乳素、血糖、血脂代謝紊亂等不良反應(yīng)，影響患者用藥依從性[3]。同時(shí)精神藥物治療存在顯著的個(gè)體差異，有必要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)[4]。阿立哌唑在非典型抗精神藥物中因幾乎不引起血清泌乳素水平升高及對(duì)體質(zhì)量和糖脂代謝影響較小，成為抗精神分裂癥的一線藥物，在《AGNP精神科治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南：2011》劃分的四個(gè)監(jiān)測(cè)等級(jí)中為推薦(二級(jí))級(jí)別[5]，治療參考濃度范圍為150～500 ng/mL。為進(jìn)一步了解本院阿立哌唑臨床使用情況，探討影響血藥濃度/劑量比的因素，收集2019年1月—2020年12月我院使用阿立哌唑的住院患者血藥濃度、日劑量、性別、年齡、合并用藥、藥物廠家等信息，進(jìn)行回顧性分析，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過我院電子病歷系統(tǒng)收集2019年1月—2020年12月阿立哌唑住院患者的病歷資料，整理患者的血藥濃度、日劑量、性別、年齡、合并用藥、藥物廠家等基本信息。

納入標(biāo)準(zhǔn)：服用阿立哌唑達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的住院患者數(shù)據(jù)(阿立哌唑半衰期為60～80小時(shí)，血藥濃度經(jīng)5個(gè)半衰期約14天可達(dá)穩(wěn)態(tài))。剔除標(biāo)準(zhǔn)：超過監(jiān)測(cè)下限/未達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度/聯(lián)用兩種以上抗精神病藥物監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)。

1.2 血樣采集及血藥濃度測(cè)定方法

服用阿立哌唑住院患者，清晨給藥前采集患者血漿3～5 mL作為血藥濃度監(jiān)測(cè)樣本。采用超高效液相質(zhì)譜聯(lián)用儀(日本島津LC-MS/MS 8030)對(duì)阿立哌唑血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 研究方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的阿立哌唑住院患者數(shù)據(jù)229例，男87例，女142例，年齡在8～73歲，平均年齡(33.97±13.13)歲，阿立哌唑平均日劑量為(17.84±8.45)mg/d，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為(296.62±205.22) ng/mL，平均C/D值比為(17.02±9.20)d/L。將血藥濃度范圍分成4組，其中血藥濃度低于參考范圍56例，占比24.45%，143例在參考范圍內(nèi)，占比62.45%，500～1 000 ng/mL 28例，占比12.23%，高于1 000 ng/mL 2例，占比0.87%，見表1。

表1 患者阿立哌唑血藥濃度分布情況

2.2 血藥濃度與其影響因素的多元線性回歸分析

運(yùn)用SPSS 25.0軟件分析得到多元線性回歸方程為：阿立哌唑=-104.46-0.37×年齡+76.85×性別-9.66×藥物廠家+1.24×聯(lián)合用藥+16.97×日劑量(R2=0.473)，經(jīng)變量篩選優(yōu)化后得到最優(yōu)回歸方程為：阿立哌唑=-124.98+75.61×性別+16.88×日劑量(R2=0.479)。自變量合并用藥(Beta=0.01)、年齡(Beta=-0.024)、藥物廠家(Beta=-0.031)因回歸系數(shù)檢驗(yàn)不顯著，故未保留在最優(yōu)模型4，見表2。

表2 多元線性回歸分析(向后篩選法)：不同自變量對(duì)阿立哌唑濃度的影響

2.3 性別、年齡、合并用藥、藥物廠家對(duì)阿立哌唑C/D值的影響

2.3.1 性別 229例患者中，男性患者87例，平均日劑量為(18.62±8.51)mg/d，穩(wěn)態(tài)血藥濃度為(263.83±181.71)ng/mL，C/D值為(14.16±6.49)d/L，女性患者142例，平均日劑量為(17.36±8.40)mg/d，穩(wěn)態(tài)血藥濃度為(316.71±216.55)ng/mL，C/D值為(18.77±10.16)d/L。本研究女性患者C/D值高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

2.3.2 年齡 將年齡分為未成年組(<18歲)、成年組(18～65歲)及老年組(>65歲)。未成年組(<18歲)共29例，平均日劑量為(12.84±7.49)mg/d，穩(wěn)態(tài)血藥濃度為(211.83±132.92)ng/mL，C/D值(17.08±7.83)d/L；成年組(18～65歲)共195例，平均日劑量為(18.73±8.25)mg/d，穩(wěn)態(tài)血藥濃度為(313.09±211.51)ng/mL，C/D值(17.06±9.42)d/L；老年組(>65歲)共5例，平均日劑量為(12.00±10.37)mg/d，穩(wěn)態(tài)血藥濃度為(146.10±116.18)ng/mL，C/D值(14.81±9.28)d/L，本研究年齡組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

2.3.3 合并用藥 本研究阿立哌唑較多合用丙戊酸鹽、氯氮平、奧氮平、利培酮、舍曲林，因合用齊拉西酮、氟西汀、氨磺必利、奮乃靜、喹硫平、艾司西酞普蘭等為個(gè)別病例計(jì)15例，上述藥物未單獨(dú)分組。無(wú)合用抗精神病藥物的阿立哌唑平均C/D值(17.39±8.11)d/L，合用丙戊酸類藥物的阿立哌唑平均C/D值(12.00±4.69)d/L，明顯低于單用阿立哌唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。合用奧氮平、利培酮、氯氮平、舍曲林組與單用阿立哌唑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

2.3.4 藥物廠家 本研究使用商品名為博思清(國(guó)產(chǎn)仿制藥，成都康弘藥業(yè)生產(chǎn))的阿立哌唑137例，安律凡(原研藥，浙江大冢制藥生產(chǎn))59例，帕格(仿制藥，江蘇恩華藥業(yè)生產(chǎn))33例，結(jié)果顯示不同廠家組阿立哌唑C/D值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

表3 性別、年齡、合并用藥、藥物廠家對(duì)阿立哌唑C/D值的影響

3 討 論

阿立哌唑于2002年經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，用于治療精神分裂癥、分裂情感性精神障礙等，日給藥劑量一般為5～30 mg[6]，常見的不良反應(yīng)是頭痛、焦慮、失眠等[7]。為了解阿立哌唑的個(gè)體差異，本研究采用多元線性回歸方法分析性別、年齡、合并用藥、藥物廠家等因素對(duì)阿立哌唑穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響，結(jié)果顯示47.9%的阿立哌唑濃度變化可以通過日劑量(Beta=0.684)、性別(Beta=0.178)來(lái)解釋，提示阿立哌唑存在個(gè)體差異，推薦進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。

由于給藥劑量對(duì)血藥濃度有直接影響，因此以C/D值作為衡量指標(biāo)進(jìn)一步采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、單因素方差分析方法對(duì)性別、年齡、合并用藥、藥物廠家分組進(jìn)行探討。在本研究中，阿立哌唑女性患者C/D值高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該藥C/D值上性別的差異可能是由于男女體質(zhì)量差異引起，另外女性的表觀清除率較低。阿立哌唑治療女性精神分裂癥患者有顯著療效，因其不引起血清催乳素水平升高，有助于提高女性患者的用藥依從性[8]。

老年人藥代動(dòng)力學(xué)的改變可引起血藥濃度的變化，大部分抗精神藥物都有錐體外系反應(yīng)、抗膽堿能作用、體位性低血壓等不良反應(yīng)及用藥后增加跌倒和發(fā)生髖關(guān)節(jié)骨折的風(fēng)險(xiǎn)[9]。兒童及青少年給藥劑量通常用成人劑量按體表面積/體質(zhì)量比例來(lái)?yè)Q算，未考慮個(gè)體發(fā)育及肝代謝酶差異[10]，且阿立哌唑多次給藥后有明顯蓄積，某研究顯示阿立哌唑?qū)ξ闯赡昃穹至寻Y患者引起錐體外系不良反應(yīng)高于成年人，故對(duì)老人和兒童的血藥濃度監(jiān)測(cè)應(yīng)有必要。但本研究結(jié)果顯示，各年齡組C/D值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是由于2組樣本量小，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量確認(rèn)是否有年齡差異。

我院阿立哌唑較多聯(lián)用丙戊酸鹽，氯氮平、奧氮平、利培酮及舍曲林提高療效，小劑量阿立哌唑合用其他抗精神病藥還可有效改善抗精神病藥引起的高泌素水平。結(jié)果顯示，阿立哌唑合用丙戊酸鹽較單用時(shí)的C/D值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他合用組無(wú)差異。由于阿立哌唑與丙戊酸鹽無(wú)藥物相互作用，建議兩者合用時(shí)不需要調(diào)整阿立哌唑劑量。

本研究顯示阿立哌唑不同生產(chǎn)藥物廠家的C/D值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安律凡與博思清組，安律凡與帕格組組間的血藥濃度、日劑量有顯著性差異，原研藥安律凡每毫克價(jià)格是國(guó)產(chǎn)仿制藥博思清、帕格的4～5倍，精神疾病大多為慢性病，患者需要長(zhǎng)期服藥，從患者就醫(yī)成本看，選用國(guó)產(chǎn)仿制藥能較好減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有利于節(jié)約醫(yī)保費(fèi)用，促進(jìn)醫(yī)保資金合理利用。醫(yī)師和藥師需要幫助患者轉(zhuǎn)變用藥觀念，消除廠家對(duì)藥效的負(fù)面影響[11]。

綜上所述，阿立哌唑C/D值與性別有關(guān)，丙戊酸鹽對(duì)其有一定影響，不同廠家的阿立哌唑C/D值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，年齡及其他合并用藥仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。