周程遠(yuǎn)

山東省泰安市優(yōu)撫醫(yī)院，山東泰安 271000

阿立哌唑是新型抗精神病藥喹啉類衍生物，一種二氫喹啉酮類抗精神病藥，也是目前臨床上唯一獲得美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administrator，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，它對突觸后膜 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）2A受體具有阻斷作用，有助于5-HT與多巴胺（dopamine DA/D）系統(tǒng)功能的協(xié)調(diào)與平衡，可以減少錐體外系反應(yīng)的產(chǎn)生和提高抗精神病的療效。阿立哌唑是D2受體部分激動劑，也是D1受體激動劑[1]。臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體服用較高劑量的阿立哌唑后，紋狀體細(xì)胞外的多巴胺呈快速下降的趨勢。此外，阿立哌唑與D2、D3、5-HT2A等受體之間具有較高的親和力，它能夠通過對D2受體的部分激動作用與5-HT2A受體的拮抗作用，來穩(wěn)定5-HT-DA系統(tǒng)。

1 阿立哌唑在精神疾病中的應(yīng)用

1.1 阿立哌唑治療精神分裂癥

周聰?shù)萚2]將兩組精神分裂癥患者分別予氯氮平、阿立哌唑治療12周，結(jié)果氯氮平組有效率為91.7%與阿立哌唑組90%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic pyruvic transaminase，GPT）、谷草 轉(zhuǎn) 氨 酶（glutamic oxaloacetic transaminase，GOT）水平均高于治療前，且均隨用藥時間延長而增高，氯氮平組血漿GPT、GOT水平高于阿立哌唑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，阿立哌唑較氯氮平對肝功能損害輕。胡琛等[3]將100例精神分裂癥患者隨機(jī)分為對照組與觀察組，分別給予氯氮平、阿立哌唑聯(lián)合氯氮平治療，結(jié)果顯示阿立哌唑和小劑量氯氮平維持治療精神分裂癥的效果明顯優(yōu)于單純小劑量氯氮平治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率降低。尤坤等[4]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑與奧氮平治療可取得相似的療效與安全性，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但阿立哌唑治療后患者的血糖與血脂水平波動更小，可以觀察到該組患者僅有空腹血糖、餐后2 h血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C 等輕微升高或下降，與奧氮平組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即阿立哌唑?qū)μ侵x的影響更小，值得臨床應(yīng)用。

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑治療精神分裂癥，不僅能夠有效改善患者的精神癥狀，還能夠改善患者的認(rèn)知功能，緩解患者的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，其機(jī)制為調(diào)低DA的亢進(jìn)活性，改善機(jī)體的陽性癥狀；調(diào)動DA神經(jīng)元的興奮狀態(tài)，改善機(jī)體的陰性癥狀；同時還能夠穩(wěn)定DA的正常生理功能，保護(hù)機(jī)體的運(yùn)動功能與神經(jīng)功能[5]。

1.2 阿立哌唑?qū)η楦行跃裾系K的應(yīng)用

雙相障礙的癥狀及病程非常復(fù)雜，往往有共病、伴精神病性癥狀及躁狂抑郁不同程度的混合狀態(tài)。

陳遠(yuǎn)嶺等[6]在一項(xiàng)研究中將246例抑郁癥患者作為研究對象，隨機(jī)分為換藥組與聯(lián)合組，分別接受阿立哌唑聯(lián)合抗抑郁藥與換用另一種抗抑郁藥治療6周，治療結(jié)果表明對起始抗抑郁藥治療無效的患者采用阿立哌唑配合抗抑郁藥治療的效果確切，藥物見效快，且不良反應(yīng)無明顯增加。張少霞等[7]在一項(xiàng)研究顯示，阿立哌唑、喹硫平與文拉法辛聯(lián)合應(yīng)用的效果顯著，能夠明顯改善患者的抑郁癥狀，并提示阿立哌唑可以用于難治性抑郁癥的治療。5-HT、DA、去甲腎上腺素（noreepinephrine NE）等單胺類遞質(zhì)功能改變是研究抑郁障礙發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典思路，臨床研究阿立哌唑具有5-HT2A拮抗作用，可有效改善患者的抑郁、焦慮等癥狀。武沈娟等[8]多項(xiàng)研究證明，阿立哌唑和氯氮平合并碳酸鋰對治療急性狂躁癥都有很好的療效，且使用阿立哌唑合并碳酸鋰后產(chǎn)生的不良反應(yīng)明顯少于氯氮平合并碳酸鋰。徐開營等[9]予小劑量阿立哌唑片聯(lián)合足量丙戊酸鈉治療躁狂癥患者，結(jié)果顯著改善患者臨床癥狀，療效優(yōu)于單用丙戊酸鈉片，其不良反應(yīng)與單用丙戊酸鈉片比較無明顯差異。國內(nèi)外關(guān)于該藥用于治療躁狂癥的文獻(xiàn)報道也較多，并且已將阿立哌唑作為臨床公認(rèn)的治療躁狂癥的經(jīng)典藥物。阿立哌唑物的鎮(zhèn)靜作用較弱，但抗躁狂的效果好。

1.3 強(qiáng)迫癥選擇阿立哌唑治療的效果

任衛(wèi)國等[10]將84例強(qiáng)迫癥患者作為研究對象，隨機(jī)分為對照組與研究組，分別給予帕羅西汀與阿立哌唑配合帕羅西汀治療8周，治療結(jié)果表明帕羅西汀聯(lián)合阿立哌唑治療強(qiáng)迫癥相較于帕羅西汀的有效性與安全性更高，能夠有效改善患者的強(qiáng)迫癥狀及預(yù)后效果，且不會增加不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[10]，強(qiáng)迫癥的發(fā)生與多巴胺、5-HT異常具有密切聯(lián)系，是機(jī)體引發(fā)強(qiáng)迫癥的關(guān)鍵所在。阿立哌唑調(diào)節(jié)5-HT1A、多巴胺D2系統(tǒng)來維持多巴胺與5-HT系統(tǒng)的平衡，從而達(dá)到治療強(qiáng)迫癥的目的。

1.4 阿立哌唑治療阿爾茨海默病的應(yīng)用

研究證明[11]，影響阿爾茨海默癥患者生活質(zhì)量的因素主要包括患者的情緒狀態(tài)和心理狀態(tài)。阿立哌唑的作用機(jī)制主要是使多巴胺D2功能部分激動，而且能阻斷5-HT，并發(fā)揮出有效治療作用。該藥物對膽堿能受體沒有親和力，可以改善認(rèn)知功能、焦慮、抑郁及精神病性癥狀，適應(yīng)于阿爾茨海默病的臨床治療。此外，最新研究報道[11]鹽酸美金剛聯(lián)合阿立哌唑藥物對于伴精神行為阿爾茨海默癥患者臨床治療效果較好，用藥不良反應(yīng)比單一使用阿立哌唑藥物更低，有利于改善患者預(yù)后。

1.5 阿立哌唑治療多動癥及抽動穢語綜合征（tourette syndrome，TS）的作用

注意缺陷多動障礙又可稱之為多動癥，好發(fā)于6～15歲人群。賈小紅等[12]在一項(xiàng)研究中將68例自閉癥譜系障礙合并注意缺陷多動障礙共病患兒作為研究對象，隨機(jī)分為利培酮組和阿立哌唑組，分別給予利培酮、阿立哌唑治療12周，治療結(jié)果顯示阿立哌唑能夠減少患兒注意力渙散和多動癥癥狀，改善患兒的整體功能，治療效果理想。阿立哌唑作為多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，可以改善患者行為障礙程度（多動或注意力缺陷癥狀等）；同時，阿立哌唑?qū)Χ喟桶肪哂休^高的親和力，能夠有效調(diào)動多巴胺的功能亢進(jìn)，抑制垂體前葉催乳素的分泌量，有效改善抗精神藥物所致的高催乳素血癥，適用于青少年。

TS多發(fā)生于9～11歲學(xué)齡期兒童，男性多于女性，其發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷有著密切關(guān)聯(lián)。多項(xiàng)研究[13]顯示阿立哌唑能夠更為有效的調(diào)節(jié)TS患兒血清炎癥因子的釋放，抑制免疫損傷，更為有效的改善TS患兒的癥狀及情緒，且患兒不良事件發(fā)生率低，安全性高

1.6 阿立哌唑在酒精所致精神障礙中的應(yīng)用價值

阿立哌唑藥理學(xué)特點(diǎn)為D2與5-HT1A部分激動劑，同時又是5-HT2A的完全拮抗劑。羅春鋼[14]研究發(fā)現(xiàn)給予酒精中毒性精神障礙患者采用地西泮聯(lián)合小劑量阿立哌唑治療有效率為93.48%，優(yōu)于單用地西泮的80.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且不會增加患者的不良反應(yīng)，安全性較高。金蓮玉等[15]研究顯示阿立哌唑治療酒精中毒性精神障礙患者的療效優(yōu)于奮乃靜，且副反應(yīng)輕。但有學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)阿立哌唑可以降低癲癇發(fā)作閾值，臨床應(yīng)用應(yīng)慎用于有癲癇發(fā)作患者。

2 阿立哌唑臨床應(yīng)用不良反應(yīng)

盡管阿立哌唑部分阻斷D2受體，但其對D2受體的親和力很強(qiáng)，故有椎體外系反應(yīng)，以靜坐不能最突出，急性肌張力障礙也能見到，帕金森氏癥少見[16]。國內(nèi)研究[17]證實(shí)阿立哌唑不僅可減輕抗精神病藥物使用后出現(xiàn)的泌乳素水平升高情況，且治療安全性高，保證患者用藥安全。國外報道在精神分裂癥和高催乳素血癥患者中，添加阿立哌唑是降低催乳素濃度的第一選擇[18]。但是國內(nèi)有文獻(xiàn)報道其致高催乳素血癥及男性性功能障礙，少有女性陰道出血[19-21]。劉健偉[22]在一項(xiàng)研究指出，精神分裂癥患者采用阿立哌唑治療后出現(xiàn)頭痛、口干、便秘、失眠、肝功能異常和心動過速等不良反應(yīng)的發(fā)生率為32%，高于奧氮平的10%，且阿立哌唑存在較小的血糖升高以及體質(zhì)量增加風(fēng)險。有研究[23]結(jié)果表明，服用奧氮平合并阿立哌唑的觀察組患者治療后脂聯(lián)素水平明顯高于給予奧氮平合并含淀粉模擬片治療的對照組，瘦素水平明顯低于對照組，表明聯(lián)合阿立哌唑治療有利于調(diào)節(jié)瘦素和脂聯(lián)素，具有降低體重、改善代謝紊亂等作用。

3 小結(jié)

數(shù)據(jù)統(tǒng)計[24]發(fā)現(xiàn)，目前非典型藥物逐漸成為治療精神類疾病的常用藥物，2015—2017年某三甲醫(yī)院抗精神病藥的用量及銷售情況顯示，利培酮穩(wěn)居前列。因無效或不能耐受而停藥所用時間或停藥率來判斷療效的話，奧氮平最有效[25]。在遵循抗精神病藥以單一藥物治療為主的原則上，莊紅艷[26]以2017年1月至2019年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院普通精神科住院精神疾病患者抗精神病藥醫(yī)囑為依據(jù)，單一使用抗精神病藥中，使用頻率排序居前5位的藥品包括利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑和帕利哌酮。

阿立哌唑是基于生理表型而研發(fā)的新一代抗精神病藥物[27]，其安全有效性是與作用于多種受體密切相關(guān)的，如有高度結(jié)合作用的受體有多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A、5-HT2B，中度親和力的受體有多巴胺D4、5-HT2C、5-HT7和H1受體等。多靶標(biāo)作用是阿立哌唑在精神病藥物應(yīng)用中的優(yōu)勢，其適用多種精神科疾病的治療；聯(lián)合阿立哌唑應(yīng)用于精神分裂癥、躁狂發(fā)作、強(qiáng)迫癥、阿爾茨海默病的藥物治療，可以使臨床療效得以提升，且副作用得以優(yōu)化減輕。