陳 婧 鐘 偵 張君君 蔣麗娟 黃 衛(wèi)

南昌大學第二附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

作為臨床常見的慢性、異質性神經退行性病變，帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）以運動癥狀為典型特征，其非運動癥狀也尤為突出。睡眠障礙是其中之一，發(fā)病率65%～95%［1］?？焖傺蹌铀咝袨檎系K（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是睡眠障礙中一種較為突出的表現類型，其特征是在快速眼動期（rapid eye movement，REM）睡眠中正常肌張力抑制消失，而代以和夢境一致的異常行為活動，其發(fā)病率可高達50%［2］。RBD 不僅使PD 患者的睡眠質量差、存在外傷性風險，還可能是早期癡呆的風險因素［3-4］，因而早期識別和診斷RBD 非常重要。目前，多導睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）是明確診斷RBD 的主要手段［5］，但進行此項檢查時往往受到多方面主客觀因素干擾，在實際臨床工作中存在一定的不足。因此，試圖通過發(fā)現較為穩(wěn)妥真實的影像檢查檢測患者腦組織是否存在病理變化，以提高RBD 診斷十分必要。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是用以描述大腦結構的非侵入性的一種功能磁共振成像，可測定各向異性分數（fractional anisotropy，FA）值（水分子布朗運動），再利用FA 值描述神經組織是否完整、連續(xù)［6］。到目前為止，DTI 已被大量運用于PD 以及多系統(tǒng)萎縮（multiple system atnphy，MSA）、進行性核上性麻痹（progressive superanuelear palsy，PSP）、路易體癡呆（dementia with lewy bodies，DLB）等帕金森疊加綜合征疾病的鑒別［7-8］。目前，國內外DTI 與RBD 的相關研究較少，且研究結果缺乏一致性［9-11］，DTI 對RBD的研究價值仍需進一步探討。因此，本研究擬分別選取PD 患者、健康受試者進行DTI 檢查和磁共振薄層掃描，探究其在診斷PD合并RBD中的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 對象選取2020-04—2021-06 南昌大學第二附屬醫(yī)院住院部及門診符合PD 診斷標準的患者（H-Y分級2～3.5級），所有受試者及家屬均詳細了解實驗過程、目的，自愿參與試驗。

1.2 方法

1.2.1 受試者一般資料：記錄入選PD患者和健康受試者的一般特征，既往情況，如有無手術外傷、慢性病等。

1.2.2 運動功能評估：由具有一定臨床經驗的運動障礙專科醫(yī)師對每例PD患者進行MDS-UPRDS量表第3部分評估，并記錄相對應的分數。

1.2.3 PSG 檢查：所有入選的PD 者及健康受試者均自愿接受檢查。要求受試者14 d前不得服用安定類藥物，檢查當日應當避免飲用咖啡、可樂、茶或含酒精的興奮性飲料，并且提前至睡眠監(jiān)測室熟悉環(huán)境。采用Stellate Harmonic 多導睡眠監(jiān)測儀對受試者行＞6 h連續(xù)睡眠情況記錄，操作流程參考2019年發(fā)布的多導睡眠監(jiān)測技術操作指南。2 名具備一定操作和閱讀能力的睡眠電生理醫(yī)師對所有檢查結果作出分析，據分析結果將所有受試者分為PD伴RBD（PD+RBD）組、PD 不伴RBD（PD-RBD）組，另選取25例健康受試者作為正常對照（NC）組。入組70 例患者，男女性別比例為1.8∶1，年齡（63.38±7.86）歲，其中NC 組25 例，年齡（61.30±7.78）歲；PD-RBD 組20例，年齡（62.27±7.45）歲；PD+RBD 組25 例，年齡（66.07±8.15）歲。見表1。

1.2.4 顱腦磁共振檢查：（1）掃描部位：根據BRAAK等［12］最早提出的理論，在PD 疾病的病理發(fā)展過程中，1～2 期病變僅限于延髓，包括網狀結構、中縫尾核、藍斑復合體和延髓的核團（舌咽神經及迷走神經運動核），3 期病變主要累及腦干，如中腦黑質致密部，4 期病變累及顳葉皮層、嗅前核、基底前腦。因此，將DTI掃描點分別定位在藍斑、腦干、黑質及內囊前肢區(qū)域。（2）采用GE 3.0T 超導磁共振掃描，采用薄層掃描（層厚度2 mm，層間距1 mm）方便定位，單次激發(fā)SE EPI 序列，TE minimum，TR 10 000 ms，視野24 cm×24 cm，矩陣130×128，激勵次數4 次，擴散敏感因子b=0 和1 000 s/mm2，層厚3 mm，層間距1 mm，擴散敏感梯度方向15 個。藍斑定位［15］（藍斑中心的3-D 參考資料：距腦橋延髓交界處17.5 mm，距第四腦室1.0 mm，距中線3.0 mm），使用functool軟件對DTI 影像圖分析處理，手動描繪興趣區(qū)（ROI），ROI 均為雙側對稱，面積約為10 mm2，測量每個ROI的FA值（圖1），并取其平均值。

1.3 統(tǒng)計學方法所有數據分析使用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件，計量資料用均數±標準差（±s）表示，計量資料2 組間采用成組t 檢驗及方差分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組運動功能障礙對比2組UPDRS-Ⅲ評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2、圖2。

表2 PD-RBD組和PD+RBD組UPDRS-Ⅲ評分對比 （±s）Table 2 Comparison of UPDRS-Ⅲscores between PD-RBD group and PD+RBD group （±s）

表2 PD-RBD組和PD+RBD組UPDRS-Ⅲ評分對比 （±s）Table 2 Comparison of UPDRS-Ⅲscores between PD-RBD group and PD+RBD group （±s）

組別PD-RBD組PD+RBD組UPDRS-Ⅲ評分/分14.60±3.53 16.86±5.96 t值—1.067 P值0.297

2.2 各組FA均值比較對NC組、PD-RBD組及PD+RBD組FA均值方差進行分析，各組藍斑左（F=12.001，P<0.001）、藍斑右（F=29.658，P<0.001）、黑質左（F=9.738，P<0.001）、黑質右（F=10.639，P<0.001）、腦橋左（F=4.003，P=0.027）、腦橋右（F=5.023，P=0.012）總體均值不完全相等，差異均有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 NC組、PD-RBD組、PD+RBD組的FA均值方差分析Table 3 Variance analysis of FA mean of NC group，PD-RBD group and PD+RBD group

2.3 3 組FA 均值兩兩比較通過兩兩組間對比可得出，NC 組、PD-RBD 組藍斑左（P=0.002）、藍斑右（P<0.001）、黑質左（P<0.001）、黑質右（P<0.001）FA均值差異均有統(tǒng)計學意義。NC 組、PD+RBD 組藍斑左（P<0.001）、藍斑右（P<0.001）、黑質左（P=0.001）、黑質右（P=0.001）、腦橋左（P=0.016）、腦橋右（P=0.003）FA 均值差異均有統(tǒng)計學意義。PD-RBD 組、PD+RBD 組腦橋左（P=0.026）、右側（P=0.046）FA 均值差異均有統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 NC組、PD-RBD組、PD+RBD組FA均值兩兩比較Table 4 Pairwise comparison of FA mean values of NC group，PD-RBD group and PD+RBD group

3 討論

目前臨床工作中PSG 仍 是 診 斷RBD 的最重要檢查手段，通過對夜間持續(xù)呼吸頻率、血氧飽和度、心率、睡眠時間等參數記錄與分析，可以客觀評價患者睡眠結構與特征。但實際臨床工作中，運用PSG 檢查需要患者的積極配合，花費時間長，難預約，其局限性顯而易見。

DTI 作為一種新型的MRI 技術，可使腦白質微觀結構在體內無創(chuàng)可視化，從而提供疾病的病理生理學的見解。分子隨機、無規(guī)則的運動過程被定義為彌散，也稱布朗運動。這種運動受到不同介質組織生理結構的影響，故水分子朝各方向的彌散速度不一致，彌散距離也不等，這種情況定義為各向異性［7］。DTI通過運用這種特性顯示組織生理結構是否發(fā)生病理改變。多數研究采用FA 值、平均擴散率（mean diffusivity，MD）判斷神經組織是否完整和連續(xù)［13-15］，當其受到破壞時，FA值便下降?；诖耍疚耐ㄟ^DTI分析各部位FA值判斷RBD 患者特異性部位的微觀結構是否改變，為其早期影像學診斷提供解剖學依據。

本研究未觀察到PD-RBD 組與PD+RBD 組間UPDRS-Ⅲ評分存在顯著差異，提示RBD 與PD 運動功能無相關性，但BUGALHO 等［16］的研究卻表明RBD 對其運動癥狀存在影響，特別是運動遲緩。這可能是由本研究樣本量小、抽樣誤差所致。本研究顯示，與NC組比較，PD患者FA值在藍斑、黑質區(qū)域出現降低，類似的結果出現在RBD 患者的腦橋區(qū)域，而3 組間FA 值在中腦、延髓、內囊前肢處顯示無顯著差異，可能原因如下：（1）多巴胺能神經元主要位于中腦的黑質致密區(qū)和腹側被蓋區(qū)，兩區(qū)域存在不同的功能。前者大多依靠黑質紋狀體通路調控人體動作，而后者與認知和記憶功能有關，主要涉及邊緣系統(tǒng)、皮層通路，兩區(qū)域之間密切聯系，并在投射環(huán)路中有重疊的區(qū)域［17］。在中腦定位時，未將定位點精確在中腦腹側被蓋區(qū)，因而使得中腦區(qū)域的FA值與NC 組相比差異無統(tǒng)計學意義；（2）有研究者觀察到，在DTI 中徑向擴散率（radial diffusivity，RD）與軸向擴散率（axial diffusivity，AD）同時遞增時，FA值可能不發(fā)生變化［20］，其他研究［18-19］也觀察到類似結果，原因仍未探明；（3）與選取的PD患者病情程度相關，本研究納入的PD患者H-Y分期2～3.5期；當病情處于2 期時，PD 患者的病理改變主要發(fā)生在低位腦干的舌咽神經、迷走神經運動核處，而并非影響延髓所有部位［12］，因而FA值在腦橋和延髓區(qū)域處可能差異無統(tǒng)計學意義；（4）盡管在病變早期中腦、延髓及內囊前肢等結構可能已經受累，但這些區(qū)域的微觀結構改變程度甚小，不足以被DTI檢測。

SCHERFLER 等［9］研究發(fā)現，FA 值在RBD 患者的腦橋區(qū)域有所減少。本研究也在PD+RBD患者中觀察到類似結果。然而，PD-RBD 患者卻無此改變，因此可以推測，在RBD 病變進展中腦橋微觀結構受損可能扮演重要角色。既往相關研究也表明，由炎癥、腦血管病變、脫髓鞘等病理導致的腦干病變均可引起RBD，表明腦干與RBD 的密切相關性［20-21］。因此，運用腦橋區(qū)域FA 值的改變判斷PD 患者是否發(fā)生或可能發(fā)生RBD 可能是一種新的有效手段。但目前存在的問題是，對調節(jié)REM 睡眠相關的神經核團以及這些核團之間存在哪些神經纖維連接仍不清楚，需要后續(xù)進一步的研究。

黑質多巴胺能神經元的選擇性凋亡、α-syn錯誤折疊是帕金森病的主要病理組成成分［22］。DENG等［14］觀察到黑質區(qū)域的FA值下降，并認為這是多巴胺能神經元丟失所導致的，本研究也得出一致的結論，但其在PD 伴或不伴RBD 組中卻未顯示出統(tǒng)計學差異?？赡艿脑蚴牵赗BD患者中也可能存在和PD類似的病理改變。事實上，RBD 可能并非單單是睡眠疾病，也有可能是α-syn 疾病，如PD、MSA、DBL 的最初表現［23-24］。

藍斑核神經元停止發(fā)放是快速眼動睡眠出現的前提條件，其變性可導致睡眠紊亂［25］。本研究顯示，與NC 組比較，PD 患者的藍斑區(qū)FA 值下降，而這種差異未在PD+RBD 組、PD-RBD 組中顯示，提示在疾病初期可能就存在藍斑病變，盡管部分患者未表現出相應臨床癥狀，但這可能與藍斑病變的嚴重程度相關。BRAAK等［12］發(fā)現，隨著PD的進展，病理改變并不限于黑質，還可累及舌咽神經、迷走神經核團，藍斑、網狀結構、中縫核等大腦結構。近些年來，相繼有研究［26-29］表明，不僅藍斑核神經元變性程度可高于黑質，其病變時間也可較早。早期的病理及影像研究［29］觀察到，藍斑和黑質區(qū)域一樣也存在神經元丟失、嗜酸性包涵體形成等極其類似的病理學改變，且其丟失的程度可達60.0%～83.2%，遠大于黑質［30-31］。此外，有研究［29］認為，PD 患者出現的震顫、運動減少也與藍斑神經元的活動功能受損相關。目前PD 進展過程中藍斑和黑質區(qū)域發(fā)生微觀結構變化的先后順序仍不完全清楚，因此，還需要進行更深層次的研究。GARCIA-LORENZO 等［33］的研究還發(fā)現，在黑色素敏感MRI 中，相較于PD-RBD 患者，藍斑區(qū)域信號強度在PD+RBD患者中下降程度更為明顯，然而本研究并未發(fā)現此差異，可能是因檢查方式不一致，也可能是DTI 對于藍斑神經元微觀結構的損傷識別不足。

本研究揭示了RBD、PD 之間的關系，藍斑和黑質的病理改變可能在兩種疾病的發(fā)展過程中都存在。腦橋區(qū)域FA值的測定可為早期識別PD是否合并RBD提供一定信息，再結合相關量表、PSG等輔助檢查能提高診斷的準確性，從而盡早有效干預，可有效促進患者早日康復、延緩病情進展和并發(fā)癥的發(fā)生，對改善患者的生活質量有重要幫助。