蘇春賀 王 銘 周東楊 奚 志 張 續(xù) 楊霄鵬 白宏英

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

腦小血管疾病（cerebral small-vessel disease，CSVD）在人群中普遍存在，在老年人中尤為常見。CSVD可引起多種病變，如卒中、認(rèn)知功能減退、阿爾茨海默病、運(yùn)動(dòng)障礙等，可通過(guò)CT 或MRI 掃描檢查。腦小血管?。╯mall vessel disease，SVD）在MRI上的影像學(xué)特征包括腔隙、白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH） 、腦 微 出 血（cerebral microbleeds，CMBs）和擴(kuò)大的血管周間隙（enlarged perivascular space，EPVS）［1］。CSVD 的影像標(biāo)志物經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)或相繼出現(xiàn)，可因SVD病變?cè)黾佣觿。M(jìn)一步導(dǎo)致大腦皮質(zhì)或腦干繼發(fā)性變性，因此CSVD應(yīng)被視為全腦疾?。?］。與單獨(dú)的生物標(biāo)志物相比，引入CSVD 負(fù)荷總評(píng)分可以更好地估算腦部損傷程度。相關(guān)報(bào)道顯示，CSVD負(fù)荷總評(píng)分被認(rèn)為是卒中的不良預(yù)后指標(biāo)［3］，早期神經(jīng)功能惡化（early neurologic deterioration，END）作為缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的主要因素之一，給患者及其家庭帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。因此，通過(guò)積極探索急性腦梗死END 的影響因素以及CSVD 與急性腦梗死END 的關(guān)系，了解影響功能預(yù)后的因素在卒中患者臨床管理中非常有價(jià)值，并可能有助于指導(dǎo)康復(fù)策略以改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2018-07-01—2021-03-31 鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科腦梗死患者150例，按照是否發(fā)生END分為非END組（82例）和END組（68例）。END的定義為入院后7 d內(nèi)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 卒 中 量 表［4］（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）≥2 分。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》［5］關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT 或MRI 證實(shí)；（2）發(fā)病時(shí)間<24 h；（3）年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、短暫性腦缺血發(fā)作患者；（2）有任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者，如帕金森病、腦積水或癡呆；（3）合并重要器官、臟器衰竭者；（4）接受溶栓或血管內(nèi)治療者；（5）臨床資料不完整者。

1.2 臨床基線資料收集入組患者的基本資料：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、既往病史（高血壓、糖尿病、冠心?。?；臨床指標(biāo)：次日檢驗(yàn)指標(biāo)［空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸（Hcy）］及入院時(shí)NIHSS評(píng)分。

1.3 影像學(xué)資料患者入院后行頭顱MRI 檢查，采用德國(guó)西門子Skyra 3.0T超導(dǎo)型磁共振儀，掃描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR 成像、DWI 及SWI。腦小血管總負(fù)擔(dān)評(píng)分：（1）腔梗灶≥1 個(gè)，計(jì)1 分；（2）WMH Fazekas 評(píng)分嚴(yán)重程度得分為3（達(dá)到深白質(zhì)的不規(guī)則高信號(hào)）和（或）深WMH Fazekas 得分為2 或3（融合高信號(hào)），計(jì)1 分；（3）中度至重度EPVS，即基底節(jié)EPVS≥11個(gè)，計(jì)1分；（4）存在微出血灶，計(jì)1分。累計(jì)上述得分即為CSVD 總負(fù)荷評(píng)分，范圍0～4 分。評(píng)估由一名神經(jīng)科醫(yī)師和一名不了解本研究的影像醫(yī)師進(jìn)行，如有分歧或意見不統(tǒng)一，由兩人協(xié)商確定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布，用M（Q1，Q3）表示，組間比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，從而篩選出END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組基礎(chǔ)資料比較非END 組與END 組比較，年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、血脂四項(xiàng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。END 組空腹血糖、Hcy、NIHSS 評(píng)分均高于非END組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組一般臨床資料對(duì)比Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 2 組CSVD 影像學(xué)特征比較2 組患者腔隙性梗死、CMBs 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），END組WHM、EPVS 及CSVD 總負(fù)荷評(píng)分高于非END 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 多因素Logistic回歸分析以發(fā)生END為因變量，以空腹血糖、Hcy、NIHSS評(píng)分、CSVD總負(fù)荷評(píng)分為自變量，進(jìn)行發(fā)生END 的多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果提示，Hcy、NIHSS評(píng)分、CSVD總負(fù)荷評(píng)分為發(fā)生END 的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 END發(fā)生的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factors for END

3 討論

急性缺血性腦卒中是中國(guó)居民死亡和發(fā)病的主要原因。在中國(guó)，每年約有200萬(wàn)人患卒中。卒中相關(guān)殘疾和死亡的后果在個(gè)人和社會(huì)層面都具有重大意義，急性腦梗死后神經(jīng)功能的惡化加劇了不良后果［6］。END是卒中后3個(gè)月和1 a不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［7］。因此，END的研究可能有助于改善卒中患者預(yù)后，其中，在缺血性腦卒中患者的MRI上經(jīng)常觀察到腦小血管疾病。越來(lái)越多的證據(jù)表明，CSVD與卒中的發(fā)生、復(fù)發(fā)和血管性認(rèn)知障礙有關(guān)［8］。此外，CSVD 預(yù)示著缺血性腦卒中的不良功能預(yù)后［9］。因此，研究急性腦梗死END 與CSVD 之間的關(guān)系具有重要意義。

本研究中急性腦梗死患者年齡、性別、生活習(xí)慣、既往病史等與END 發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡、性別通常不是END的重要危險(xiǎn)因素，盡管在一些研究中年齡被認(rèn)為是END 的危險(xiǎn)因素［10］，但此次研究尚未發(fā)現(xiàn)。單因素分析中入院空腹血糖對(duì)END的發(fā)生差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入組患者中約1/3 的腦卒中患者入院時(shí)出現(xiàn)高血糖，與缺血性腦卒中不良結(jié)局相關(guān)，高血糖的有害作用歸因于厭氧性糖酵解繼發(fā)的組織酸中毒、乳酸性酸中毒、自由基的產(chǎn)生、血-腦屏障的破壞、腦水腫的發(fā)展以及出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加［11］。血糖可能是卒中更嚴(yán)重的標(biāo)志［12］。目前尚不清楚急性腦卒中患者高血糖的治療是否對(duì)患者預(yù)后有益。近期KWON 等［13］發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸水平升高與END 顯著相關(guān)，同時(shí)同型半胱氨酸水平對(duì)急性腦卒中患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，與本研究結(jié)論基本一致。入院初始NIHSS評(píng)分是END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在其他研究中也發(fā)現(xiàn)類似的預(yù)測(cè)因素［14］，通常使用NIHSS初始評(píng)分評(píng)估腦卒中后神經(jīng)功能缺損的基線［15］，與END 的發(fā)病有關(guān)。本研究結(jié)果與之前的研究結(jié)果一致。

CSVD是一種主要影響老年人的常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要影像特征由腔隙、CMBs、WMH、EPVS 組成。CSVD影像標(biāo)志通常同時(shí)出現(xiàn)在單個(gè)患者中。因此，CSVD 標(biāo)志的累積效應(yīng)值得關(guān)注，一個(gè)簡(jiǎn)單的CSVD總評(píng)分已經(jīng)提出和驗(yàn)證，并由其反映全腦的損傷程度［16］。目前CSVD 各個(gè)影像特征對(duì)END 影響爭(zhēng)論不一，其相互作用值得進(jìn)一步探討。GIWA等［17］研究發(fā)現(xiàn)，腔隙性梗死的一個(gè)重要病理機(jī)制是內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致受影響血管的血管收縮、炎癥和增殖。腔隙性梗死患者的內(nèi)皮細(xì)胞激活的循環(huán)標(biāo)志物，即細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM）、血栓調(diào)節(jié)蛋白和IL-6升高，各種炎癥因子可能進(jìn)一步加重腦血管損傷［18］，因此，其可能與缺血性腦卒中的預(yù)后有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，END 組WHM 高于非END 組。KANG 等［19］的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析得出，腦白質(zhì)高信號(hào)預(yù)示著卒中、癡呆和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，當(dāng)腦白質(zhì)高信號(hào)被確定為診斷研究的一部分時(shí)，腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，并支持將其用作研究中的中間標(biāo)志物，與本研究結(jié)果大致相同。研究表明，更多的EPVS與癡呆或認(rèn)知功能惡化或高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，對(duì)早期神經(jīng)功能惡化起預(yù)測(cè)作用［20］，與本研究結(jié)果大致相同。VERNOOIJ等［21］報(bào)道，大葉部位的CMBs會(huì)導(dǎo)致卒中死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，而其他位置會(huì)導(dǎo)致心血管死亡的負(fù)擔(dān)更大，多個(gè)CMBs的發(fā)生與所有卒中類型的較高風(fēng)險(xiǎn)比率相關(guān)，CMBs的存在可用于評(píng)估卒中患者的預(yù)后。

急性缺血性腦卒中后將CSVD 總負(fù)擔(dān)和早期神經(jīng)功能惡化聯(lián)系起來(lái)的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及各種機(jī)制。但CSVD總負(fù)擔(dān)表示小血管損傷，慢性積累導(dǎo)致的腦部神經(jīng)功能下降，預(yù)先存在的CSVD 導(dǎo)致腦組織易感性的增加。關(guān)于急性腦梗死患者CSVD 總負(fù)荷對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后結(jié)局的影響多數(shù)報(bào)道存在預(yù)測(cè)價(jià)值，但對(duì)短期的神經(jīng)功能惡化相關(guān)研究尚存在不完善。

本研究存在一些局限性，首先，單中心、回顧性研究導(dǎo)致選擇偏倚，既往研究較少，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少。其次，接受過(guò)溶栓或血管內(nèi)治療的患者被排除，這種選擇上的偏倚可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。最后，根據(jù)Fazekas 評(píng)分進(jìn)行的定性評(píng)估不如根據(jù)WHM 的體積進(jìn)行的定量評(píng)估精準(zhǔn)［22］。盡管有這些限制，但本研究仍具有重要意義。

本研究表明，急性缺血性腦卒中患者CSVD總負(fù)擔(dān)與早期神經(jīng)功能惡化關(guān)系密切，在預(yù)測(cè)功能結(jié)局方面優(yōu)于單獨(dú)的CSVD影像標(biāo)志。基于MRI的CSVD總負(fù)擔(dān)評(píng)估可能有助于早期識(shí)別功能轉(zhuǎn)歸不良的患者。建議醫(yī)護(hù)人員通過(guò)識(shí)別有較高神經(jīng)功能惡化后果風(fēng)險(xiǎn)的患者，利用CSVD 總負(fù)擔(dān)知識(shí)提供更好、更個(gè)性化的防治措施。