劉楊清，張婷

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院內(nèi)科，福建龍巖 364000；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院心內(nèi)科，福建龍巖364000

據(jù)研究統(tǒng)計，至2019 年全世界范圍內(nèi)，糖尿病患者升至4．63 億， 每10 人中約有1 個是糖尿病患者，至2045 年將達(dá)到7.00 億[1]。 中國糖尿病患者增長迅速，2010 年已成為全世界第一糖尿病大國，糖尿病患者達(dá)1.09 億[2]，且還存在大量血糖異常、未達(dá)確診標(biāo)準(zhǔn)的潛在人群。 糖尿病患者進(jìn)展為心血管疾病較正常人群高2～5 倍[3]。糖尿病心肌病是獨立于冠心病、高血壓、血管疾病外的糖尿病并發(fā)癥。 Rublers等[4]最早提出糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）的概念；其研究發(fā)現(xiàn)，該病病理生理表現(xiàn)為心臟舒張功能異常，逐漸進(jìn)展為收縮功能下降，終末期表現(xiàn)為全心舒張、 收縮功能障礙， 最終出現(xiàn)心力衰竭。病理上的改變?yōu)樾呐K微血管改變、心室肌肥厚和心肌纖維化。該研究選取該院2018 年6—12 月糖尿病心肌病患者60 例，討論恩格列凈對糖尿病心肌病的心功能影響。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取就診龍巖市第一醫(yī)院門診及住院的糖尿病心肌病患者60 例，使用隨機(jī)數(shù)字法分為兩組，各30例。恩格列凈組男16 例，女14 例；年齡40～70 歲。對照組男14 例，女16 例；年齡40～70 歲。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。 見表1。 該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。 所有入選患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

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1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②NYHA 心功能Ⅱ級；③年齡18～70歲；④糖尿病病史5～10 年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型心肌病，如肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病等；②高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟瓣膜病等；③合并糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、 糖尿病高滲性昏迷等； ④感染患者，如肺部感染、尿道感染、感染性心內(nèi)膜炎等；⑤結(jié)締組織性疾病患者；⑥腦卒中患者；⑦急性心力衰竭患者和嚴(yán)重肝腎臟功能不全的患者；⑧妊娠、哺乳期患者；⑨食物、藥物過敏史患者。

1.3 方法

兩組均給予飲食治療+運動宣教指導(dǎo)。

恩格列凈組：采用恩格列凈（國藥準(zhǔn)字J20171073）25 mg qd.+強(qiáng)化胰島素[門冬胰島素（4~8U，tid+地特胰島素（6~10U，睡前，均為300 IU/支]治療。

對照組：采用強(qiáng)化胰島素治療。 共連續(xù)治療24周。入選前患者均采用胰島素治療（方法與恩格列凈組一致）,對此次研究結(jié)果無影響。 治療期間應(yīng)用博士醫(yī)生血糖儀測定空腹血糖1 次/d，門診隨訪1 次/2周。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者治療前后的參數(shù)。采用全自動酶聯(lián)分析生化儀檢測空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、血糖波動幅度；用Roche Cobas E601 電化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)檢測NT-proBNP 的水平，同時使用Philips iu-Elite 彩色多普勒超聲診斷儀評估兩組治療前后的左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)變化情況；并登記兩組患者治療期間的不良反應(yīng)事件。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組空腹血糖、餐后2 h 血糖及血糖波動幅度比較

與治療前相比，治療后兩組FPG、2 hPG 及變化值明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；恩格列凈組2 hPG 較對照組降低， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后空腹血糖、 餐后2 h 血糖及血糖波動幅度比較[(±s),mmol/L]

表2 兩組治療前后空腹血糖、 餐后2 h 血糖及血糖波動幅度比較[(±s),mmol/L]

注：與同組治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05

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2.2 兩組靜息心率、NT-proBNP、彩超參數(shù)比較

恩格列凈組治療后NT-proBNP 較同期對照組及同組治療前均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但是患者心率并不增加。 恩格列凈組治療后LVEDD、LVEF 較同期對照組及同組治療前均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組治療前后靜息心率、NT-ProBNP、心臟彩超參數(shù)LVEDD、LVEF 比較(±s)

表3 兩組治療前后靜息心率、NT-ProBNP、心臟彩超參數(shù)LVEDD、LVEF 比較(±s)

注：與同組治療前比較，%P＜0.01，#P＜0.05；與對照組比較，&P＜0.01，*P＜0.05

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2.3 兩組安全性比較

治療期間兩組均未發(fā)生腹痛、 皮疹、 嚴(yán)重低血糖、糖尿病急性并發(fā)癥、肝腎功能不全的病例。 對照組出現(xiàn)輕微低血糖2 例（6.7%）；恩格列凈組出現(xiàn)尿路感染1 例（3.3%），抗感染治療后好轉(zhuǎn)，頭痛1 例（3.3%），可耐受，未行特殊處理。 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

DCM 是糖尿病在心肌的損害， 表現(xiàn)為功能、結(jié)構(gòu)改變和心室重構(gòu)。DCM 可表現(xiàn)為不同階段的心室重構(gòu)。在早期，主要表現(xiàn)為代謝異常所致的心臟松弛功能損害，MRI 和心臟彩超可檢查出來。 在這個階段，以松弛功能下降和心臟僵硬心肌度增加、心房充盈壓升高、舒張早期充盈熬夜下降為主要表現(xiàn)。在進(jìn)展階段，在細(xì)胞水平表現(xiàn)為心肌纖維化，可出現(xiàn)收縮功能和舒張功能改變。 在最后階段，心肌纖維化、收縮功能及舒張功能進(jìn)一步惡化[6]。

恩格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑 (sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2 inhibitor)，是一種新型降糖藥物，其降糖機(jī)制非胰島素依賴，主要通過特異性抑制近端腎小管SGLT2 活性，抑制尿糖重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，達(dá)到降糖目的[7]。恩格列凈除降糖作用外，還有心血管保護(hù)作用，可減少病死率和心力衰竭住院率。眾多研究表明，其潛在心血管保護(hù)機(jī)制可干預(yù)糖尿病心肌病的進(jìn)展[8]。

SGLT2 抑制劑心血管保護(hù)作用的潛在機(jī)制：大量滲透性利尿，減低細(xì)胞外液量（對血容量影響較?。?，減輕心臟前負(fù)荷、左室充盈壓和左室張力。 左室張力是NT-proBNP 產(chǎn)生的主要因素，NT-proBNP 是心衰的一個標(biāo)志物， 和心功能相關(guān)， 心功能改善，NTproBNP 溶度可下降[9]，NT-proBNP 下降，提示心功能改善[10]。 恩格列凈是SGLT2 抑制劑，可改善心功能。

該研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈組的NT-proBNP 較治療前下降，且與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。表明恩格列凈具有改善心功能作用。

恩格列凈對糖尿病心肌病的心功能的影響，不僅表現(xiàn)在心衰指標(biāo)的改善，也可影響心室重構(gòu)。 有研究發(fā)現(xiàn)，在嚙齒動物模型中，恩格列凈可改善舒張功能，減輕左室肥厚[11]。在Byrne NJ 小鼠模型中，恩格列凈可使LVEDD、左室質(zhì)量減低、LVEF 升高，提示改善心室重構(gòu)[12]。 Yurista SR 老鼠模型研究中，恩格列凈早期治療組、 晚期治療組和對照組的LVEF 分別為54%，52%，43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明可減輕心室肥厚、減輕心肌纖維化[13]。 在糖尿病心肌病老鼠模型研究中，SGLT2 抑制劑可使LVEF 從68.0%提高至74.6%[14]。SGLT2 抑制劑不僅在動物試驗研究中發(fā)現(xiàn)可改善心功能、 心室重構(gòu)，在人群研究中也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。 在人群研究中，心臟彩超評估恩格列凈治療前后左室質(zhì)量指數(shù)、舒張功能，提示左室質(zhì)量減低，舒張功能改善[15]。 另外，在Zhang DP 等[16]的系統(tǒng)分析中發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可使LVEDD 縮小。 提示恩格列凈具有改善左室重構(gòu)的作用。 左室重構(gòu)表現(xiàn)為左室形態(tài)及容積的改變，主要為肌小節(jié)的延長。 心肌病可出現(xiàn)心室重構(gòu)，心室重構(gòu)的標(biāo)志是心室肥大、間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞的減少[17]。 SGLT1 在心肌組織中大量表達(dá)，已發(fā)現(xiàn)SGLT2 在骨骼肌及腎臟中表達(dá)，但是在心肌中是否有表達(dá)，目前未知[18]。 但是有研究表示，恩格列凈對心功能有直接影響作用，盡管沒有確切的心肌組織分子水平證據(jù)[12]。 恩格列凈在肥胖和糖尿病小鼠的實驗結(jié)果表明該藥可顯著改善心臟巨噬細(xì)胞浸潤、冠狀動脈內(nèi)膜增厚和心肌纖維化，提示該藥有直接的心臟保護(hù)作用[19]。 還有證據(jù)表明，SGLT2 抑制劑對心臟的直接作用，影響心肌重構(gòu)導(dǎo)致心室收縮功能的改善[20]。

該研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈組的LVEDD、LVEF 較治療前改善，而和對照組比較，發(fā)現(xiàn)明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 提示恩格列凈可改善心室結(jié)構(gòu)，改善心臟收縮功能。

綜上所述，恩格列凈用于糖尿病心肌病治療，可提高患者心功能，改善左室舒張末內(nèi)徑，提高左室射血分?jǐn)?shù)，治療效果好，無嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)，用藥安全。 但恩格列凈的心血管保護(hù)作用是否存在直接的心臟作用， 目前不明確， 有待進(jìn)一步基礎(chǔ)和臨床研究。 該研究樣本量少，無直接病理免疫組化的參數(shù)，存在一定局限性。