劉學艷 劉慧民 白海亞 楊萍 龔曉軍

甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州 730050

浸潤性微乳頭癌（IMPC）是浸潤性乳腺癌的一種特殊類型，其發(fā)病率低（僅1.2%~2.7%），具有獨特的微乳頭結構，生長方式呈現“極性倒置”，同時具有較高的侵襲性和轉移率，呈現集團式生長的生物模式等特性，且有預后較差的生物學行為[1-3］。1980 年，FisherER 等[3］首次對IMPC 具有桑葚樣形態(tài)學變化的結構進行了報道，并在2012 年的WHO 版腫瘤分類標準中將IMPC 定義為上皮性腫瘤中浸潤性乳腺癌的一個獨立亞型。隨著人們對IMPC 認識的不斷更新，其特殊的形態(tài)結構、侵襲性的生物學行為已得到廣泛共識[4-7］，但是目前IMPC 的診斷仍存在爭議。Fu L 等[4］研究表明，即使是IMPC 微乳頭狀成分在25%以下或是不足10%的患者，其惡性程度也明顯高于其他不伴有微乳頭成分的患者，因此提出了只要癌巢中有微乳頭結構，即可以診斷患者為IMPC 的診斷方式。浸潤性導管癌（IDC）為乳腺癌最常見的病理類型，其預后與臨床病理分期、組織學分級等因素有關，治療模式已經成熟。獨特的微乳頭結構和“極性倒置”的生長方式目前認為可能與其嗜淋巴相關，同時也證實在IMPC 中其淋巴結轉移率、平均轉移個數、淋巴結陽性率均高于IDC[5］。因此，目前研究認為淋巴結轉移與預后有密切聯系：淋巴結轉移水平越高，預后越差[8］，治療上也推薦加強放療。然而，最近一些研究發(fā)現，IMPC 與IDC 相比，盡管其淋巴結轉移率較高，但其總體生存率更優(yōu)[9］，且術后放療也并未改善其總體生存[10］。因此，本研究擬匯總相關文獻對將IMPC 與IDC 生存預后進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過對2010 年1 月1 日至2018 年10 月31 日期間Pubmed、Cochrane Library、EMBASE、萬方等常用數據庫中包括中文、英文在內的所有關于“浸潤性微乳頭癌、浸潤性導管癌、IMPC、IDC、預后分析”文獻進行檢索。上述檢索工作均有兩名獨立研究人員完成，對具有具有爭議的檢索結果由第三人員決定。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準。①所有文獻均包含IMPC 與IDC 的對照分析。②所有文獻均詳細記錄了關于兩者的總生存率（overall survival，OS）、疾病特異性生存率（diseasespecific survival，DSS）、無復發(fā)生存率（relapse-free survival，RFS）、局部無復發(fā)生存率（local-regional recurrence free survival，LRRFS）、無遠處轉移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）。③對于多篇相同的研究，按照發(fā)表時間、樣本量大小的優(yōu)先順序進行篩選。④療效指標觀察大于1 年。

1.2.2 排除標準。①非中、英文文獻。②療效指標缺乏具體數據文獻、會議摘要、信件、評論、社論和案例報告因數據有限排除在外。

1.3 數據提取及生存分析 IMPC 與IDC 總人數、TNM分期、淋巴結轉移、組織學分期、脈管癌栓、手術方式、術后治療情況、隨訪時間、轉移、復發(fā)、死亡情況。局部及區(qū)域性復發(fā)定義為復發(fā)病灶出現在同側乳腺、胸壁、腋窩、鎖骨上及同側內乳淋巴結；遠處轉移指腫瘤出現在上述部位之外的器官或組織。乳腺癌患者無病生存時間是指截至出現復發(fā)或轉移的時間，總體生存時間是指出現相關死亡時間或隨訪截止時間。

1.4 文獻質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對納入的文獻進行質量評價，量表通過人群選擇、可比性、評價三個方面，共8 個條目進行評分，總分9 分，高于7 分則認為是高質量文獻，5 分以下則認為是低質量文獻。

1.5 統計學分析 通過RevMan5.3 軟件對研究結果進行Meta 分析。將OR（研究比值比）及其95%CI（可信區(qū)間）作為每項研究結果的效應測定指標，將異質性檢驗I2效應指標25%，50%，75%作為檢驗異質性程度的指標。通過χ2檢驗進行異質性檢驗（α=0.01），即P＞0.10 且I2＜50%時，則認為各研究之間無研究異質性；采用固定效應模型進行分析，即P＜0.10 或I2＞50%提示存在異質性，分析其異質性來源，采用隨機效應模型進行薈萃分析。漏斗圖檢驗發(fā)表偏移，P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 通過檢索得到相關文獻823 篇，首先依據納入、排除標準，閱讀標題及摘要篩選出符合要求的文獻17 篇，再通過閱讀全文，排除了Chen AC[1,11］，兩篇文獻。排除原因：上述兩篇文獻數據與Chen HL[13］，2017 來源于同一數據庫，數據重復。最終有15 篇符合要求，均為病例對照研究，共327415 例患者（IMPC 2230例；IDC 325185 例）。文獻篩選見圖1。納入文獻基本特征及質量評價分析中英文文獻11 篇，中文文獻4 篇，所有文獻均為高質量文獻（9 分1 篇，8 分12 篇，7 分1篇）。見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入文獻的基本特征

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 IMPC 與IDC OS 情況。共納入文獻15 篇，10 項研究[7，12-20］詳細報道了OS 情況。異質性無統計學差異（P=0.77，I2=0%），采用隨機效應模型進行數據合并，結果顯示，IMPC 總體生存率優(yōu)于IDC，差異有統計學意義[OR=1.56，95%CI（1.31，1.86），P＜0.00001）］。見圖2。2.2.2 IMPC 與IDC DFS 情況。8 篇[5，7，14-17，21，22］均記錄了DFS 情況，異質性檢驗結果顯示無統計學差異（P=0.12，I2=39%），采用隨機效應模型進行數據合并的結果為：IMPC 與IDC 預后DFS 相似，差異無統計學意義[OR=0.82，95%CI（0.56，1.18），P=0.29］。見圖3。

圖2 IMPC 與IDC OS 的Meta 分析

圖3 IMPC 與IDC DFS 的Meta 分析

2.2.3 IMPC 與IDC RFS 情況。6 篇[6，7，15，18-20］均比較了RFS 情況。異質性檢驗結果顯示：各研究間的異質性不具有統計學差異（P=0.05，I2=56%），數據合并采用REM（隨機效應模型），結果為：IMPC 與IDC 預后RFS 相似，差異無統計學意義[OR=-0.03，95%CI（-0.08，0.02），P=0.27］。見圖4。

圖4 IMPC 與IDC RFS 的Meta 分析

2.2.4 IMPC 與IDCDSS、LRRFS 情況。有6 篇[6，12，16，18，21，23］文獻詳細記錄了DSS、4 篇[7，19，20，24］文獻詳細記錄了LRRFS，異質性檢驗結果顯示，各研究間差異均有統計學差異，分別為（P＜0.0001，I2=88%）、（P=0.007，I2=75%）采用REM 進行數據合并，結果：IMPC 與IDC 預后DSS、LRRFS 均相似，差異無統計學意義[OR=0.73，95%CI（0.32，1.68），P=0.46］、[OR=0.54，95%CI（0.22，1.33），P=0.18］。見圖5、6。

圖5 IMPC 與IDC DSS 的Meta 分析

圖6 IMPC 與IDC LRRFS 的Meta 分析

2.2.5 IMPC 與IDC MDFS 情況。4 篇[7，19，20，24］文獻詳細記錄了MDFS，異質性檢驗結果顯示，各研究間差異無統計學差異（P=0.43，I2=0%），采用REM 進行數據合并，結果顯示：IMPC 與IDC 預后DMFS 相似，差異無統計學意義[OR=1.18，95%CI（0.18，1.71），P=0.39］。見圖7。

圖7 IMPC 與IDC DMFS 的Meta 分析

2.3 發(fā)表偏移估計 對IMPC 于IDC 預后OS 的10項研究應用漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖基本呈對稱，不存在明顯發(fā)表偏移。見圖8。

圖8 IMPC 與ID COS 的發(fā)表偏移分析

3 討論

浸潤性微乳頭狀癌（IMPC）是浸潤性乳腺癌的一種獨立亞型，在光鏡下呈現出的特征為：呈集塊型和（或）腺管型的微乳頭狀癌組成癌巢，在明顯擴張的類似于海綿狀血管或淋巴的腔隙中有小的微乳頭狀結構是其最基本特征，乳頭排列成大小不等的癌細胞團，并且癌細胞團中無纖維脈軸心。電鏡下表現出親淋巴性，既往研究也表明其易發(fā)生淋巴血管浸潤、淋巴結轉移[2，5，26］。但目前關于IMPC 診斷還存在分歧，原因之一是IMPC大多數情況下其只是IDC 的部分形態(tài)，全部為IMPC的非常少見，目前仍以病理診斷即存在微乳頭狀成分為診斷標準，而究竟所占多大成分才能診斷尚無定論。鑒于其在病理上嗜淋巴性，更高的病理分期，在臨床上也表現出腫瘤更大，淋巴結陽性更多，腫瘤進展期更晚等侵襲性強表現，大多數學者認為只要存在微乳頭成分即可診斷[4］，并普遍認為其與IDC 相比，預后更差。已有相關研究對IMPC 預后進行評估，但生存結局并不一致，可能與IMPC 發(fā)病率低，樣本量少及缺乏較長時間隨訪有關[23，24］。

本研究10 篇文獻描述了IMPC 的OS 與IDC 相比，其預后優(yōu)于IDC。與已有的研究比較分析，ChenAC 等[11］基于SEER 等數據庫，檢測2001 年至2008 年IMPC 數據，得到了一個較好的OS（83.8%），但其納入了轉移性及部分早期乳腺癌病例，且沒有化療及HER-2（靶向治療）信息，基于上述問題，Chen HL[12］進行了完善及改良，納入非轉移性病例早期乳腺癌患者，2001 年至2013 年隨訪時間更長，樣本量更大（984 例IMPC 患者），同樣得到了OS 是IMPC 的獨立預后因素（P=0.012），并且在亞組分析中得出，除了Ⅰ期、G1 級患者外，IMPC 的生存結局優(yōu)于IDC，但上述研究數據均來源于美國國立數據研究所，并且時間跨度大（2001 年~2013年），所有乳腺癌數據信息中沒有化療方案以及有無內分泌、靶向治療等詳細信息，而上述信息均對生存預后有直接或者間接影響。本文納入3 篇中文文獻，近4年文獻7 篇，應用隨機效應模型統計整合了10 篇文獻數據，得出了同樣的結果。但鑒于IMPC 發(fā)病率低，Chen H L 等[12］所納入樣本量與其他文獻差別很大，所占權重仍較高，對本研究影響大。本研究中其余DFS、RFS、DSS、RRFS、DMFS 與IDC 相比，結果均無統計學意義。但已有的文獻報道，IMPC 的DFS 仍存在爭議，Yu JI 等[24］報道，與IDC 比較IMPC 局部復發(fā)率高，5 年發(fā)病率為62.6%。然而，Liu Y 等[22］、周曉云等[21］均報道了兩者的DFS 無統計學差異。存在差異原因可能是隨著時間的推移，對IMPC 認識進一步加強，以及靶向治療、內分泌治療、放療等局部控制的影響等。

Chen H L 等[12］認為DSS 是IMPC 的獨立預后因素，本研究未得到統計學意義，可能是其他納入文獻樣本量少以及本研究中納入文獻中，有3 篇為2011 年及以前發(fā)表，尤其是Zekioglu O[23］等發(fā)表時間為2004年，而IMPC 在2012 年才被定義為獨立亞型，因此在治療上可能有很大差別。在RFS、LRRFS、DMFS 方面，本文研究均未得到顯著統計學意義。因為納入文獻較少，并且IMPC 發(fā)病率低，隨訪時間相對較短，因此其預后分析尚需更多大型數據，更長的隨訪時間以及更加詳細的病例信息。

綜上所述，對于獨特結構，表現侵襲性強的IMPC，本研究顯示其總體生存并不比IDC 差，其可能原因有：①局控對其可能有較好的療效；②其親淋巴性可能只表現在淋巴的浸潤而不是轉移；③可能與美國國家綜合癌癥網絡指南等對于存在淋巴結均接受放療有關。但本研究只比較了IDC 與IMPC 的預后，具體哪些或哪個因素影響IMPC 預后以及影響機制問題尚不清楚；本文納入文獻均為病例對照研究，缺乏大型的前瞻性隨機對照試驗；且部分文獻樣本量少以及數據信息不完善，尚需更多研究以指導臨床治療及預后。