楊文翠 趙鳳菊 張騫文 李小寧 趙林

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

2018 年國際婦產(chǎn)科協(xié)會（FIGO）對于宮頸癌分期做出較多調(diào)整，亮點之一是把盆腔或者腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸入到ⅢC 期，主要基于多項臨床研究，考慮到淋巴結(jié)陽性對預(yù)后的影響[1］。局部晚期宮頸癌患者，腫瘤較大或者宮旁及盆壁受侵，腹主動脈旁淋巴結(jié)（paraaortic lymph node，PALN） 的轉(zhuǎn)移率會明顯增加，且PALN 轉(zhuǎn)移預(yù)后差，易出現(xiàn)放療后未控或者復(fù)發(fā)，是影響其療效的主要原因。PALN 是否轉(zhuǎn)移決定放療范圍和大小，是直接影響預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。PALN 轉(zhuǎn)移，延伸野放療靶區(qū)范圍較大，對于脊髓和小腸的損傷較重，且腹主動脈旁陽性淋巴結(jié)需要給予一定的劑量才能達(dá)到根治的效果，但受限于腹主動脈旁小腸的影響，劑量很難達(dá)到根治，因此預(yù)后較差，是放療后未控或復(fù)發(fā)的主要因素。對于這部分患者，理論上也可采用淋巴結(jié)清掃術(shù)，一方面可以明確腫大的淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，避免不必要的延伸野照射，另一方面，淋巴結(jié)清掃術(shù)后，采用目前的放射設(shè)備和技術(shù)，對于宮頸病灶可以達(dá)到較好的根治效果，從而提高ⅢC 期患者的整體預(yù)后?；谝陨显?，本文擬比較兩種治療方式的療效和并發(fā)癥，為ⅢC 期患者的治療方式提供理論和臨床指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院放療科2017 年1 月至2020年10 月收治的經(jīng)病理診斷明確的ⅢC 期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者56 例?；颊吣挲g27～60 歲，中位年齡47.5 歲。2017 年1 月至2018 年5 月收治的30 例患者（盆腔或者腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當(dāng)時2018 年FIGO 分期[1］未予更新，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南未予明確說明可先行轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)清掃+后期宮頸病灶放射治療），接受延伸野放射治療；2018 年5 月至2020 年10 月收治的26 例患者接受轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)清掃+盆腔病灶根治性放射治療（目前對于ⅢC 期宮頸癌治療存在爭議，因腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)受到周圍小腸的限量，放療劑量很難達(dá)到根治劑量，NCCN 指南推薦可先行腹膜后淋巴結(jié)清掃，宮頸原發(fā)病灶進(jìn)行根治性放射治療）。兩組患者基線水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例（%）］

1.2 治療方法

1.2.1 延伸野放療組。30 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者采用根治性放射治療，放射治療采用調(diào)強放射治療，依據(jù)NCCN 指南推薦的靶區(qū)勾畫和劑量給予，GTV 為全子宮及陰道病灶，DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f；CTV 為腹膜后、髂內(nèi)外、髂總、閉孔、骶前淋巴引流區(qū)，DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f；GTVnd 為盆腔和腹膜后淋巴結(jié)，DT 60Gy/25f，2.4Gy/1f；內(nèi)照射采用銥192 后裝治療（三維近距離治療）：24Gy/4f，6Gy/1f。期間給予順鉑（25mg/m2）周療增敏治療1～5 次。

1.2.2 淋巴結(jié)清掃組。26 例患者先采用腹腔鏡行轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)清掃術(shù)，觀察術(shù)中和術(shù)后出血、穿孔等風(fēng)險；后期行宮頸病灶調(diào)強放射治療，依據(jù)NCCN 指南推薦的靶區(qū)勾畫和劑量給予，GTV 為全子宮及陰道病灶，DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f；CTV 為髂內(nèi)外、髂總、閉孔、骶前淋巴引流區(qū)，DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f；內(nèi)照射采用銥192 后裝治療（三維近距離治療）：24Gy/4f，6Gy/1f。期間給予順鉑（25mg/m2）周療增敏治療1～5 次。

1.2.3 IMRT 治療儀器設(shè)備。模擬定位CT 掃描采用東芝Asteion 系列16 排全身螺旋CT 機，采用醫(yī)科達(dá)infinity 直線加速器，同時使用Monaco-IMRT 計劃系統(tǒng)。Monaco-IMRT 計劃系統(tǒng)可以進(jìn)行逆向計劃優(yōu)化，手動優(yōu)化等多種優(yōu)化方式，保證計劃的進(jìn)一步優(yōu)化。

1.2.4 IMRT 治療步驟與方法。①熱塑體膜固定+CT 模擬定位。患者在CT 定位室內(nèi)，采取俯臥位（俯臥位可以使小腸更多的離開靶區(qū)范圍，更好地保護(hù)小腸，減輕放射性腸炎的發(fā)生），雙手交叉置于頭側(cè)，待身體置于合適舒適位置后，然后在CT 模擬機下使用熱塑性體膜（帶孔網(wǎng)模）固定患者，待網(wǎng)模溫度降低成型后（必要時可使用涼毛巾加速成型），依照激光貼好中心點的鉛絲標(biāo)記，此鉛絲標(biāo)記作為CT 定位及計劃設(shè)計的原始中心鉛點。②進(jìn)行增強CT 掃描，獲得定位CT 圖像?；颊吒┡P位，進(jìn)行增強CT 掃描，掃描范圍上界：第10~12胸椎水平，下界：股骨中下段，要求包全整個腹膜后區(qū)域及盆腔、外陰病灶區(qū)域。掃描要求層厚5mm，層距5mm。對于CT 掃描層面進(jìn)行重建后，把CT 圖像數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡(luò)傳輸至Monaco-IMRT 計劃系統(tǒng)。③在計劃系統(tǒng)勾畫靶區(qū)和危及器官。主管醫(yī)生在Monaco-IMRT 系統(tǒng)工作站，根據(jù)掃描CT 圖像同時參考患者的婦科檢查和影像學(xué)檢查如PET-CT、增強MRI、增強CT 等檢查，從而確定患者的臨床靶體積（clinical target volume，CTV）范圍和危及器官（organ at risk，OAR）的范圍。在增強CT 圖像上逐層勾畫出腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）、CTV 和OAR 的靶區(qū)。靶區(qū)勾畫原則主要根據(jù)ICRU 62 號報告執(zhí)行：GTVnd 為影像學(xué)增強MRI 或PET-CT 等顯示的轉(zhuǎn)移PALN；GTV 為原發(fā)腫瘤病灶，即MRI 或PET-CT 等影像檢查顯示的宮頸及陰道病灶；CTV 為區(qū)域淋巴引流區(qū)，包括腹膜后、髂總、髂內(nèi)外、骶前及閉孔淋巴引流區(qū)。PTV 主要是考慮擺位誤差及患者的移動等，每個單位的PTV 外放需要根據(jù)各個單位的擺位誤差來調(diào)節(jié)。本研究PTV 為CTV 外開0.5～1cm，PGTV 為GTV 外開0.5～1cm，PGTVnd 為GTVnd外開0.5cm。OAR 主要包括直腸、膀胱、乙狀結(jié)腸、小腸及雙側(cè)股骨頭、雙側(cè)腎臟、脊髓等正常組織（如圖1、圖2）。④物理師對治療計劃進(jìn)行優(yōu)化。主管醫(yī)師勾畫好靶區(qū)和OAR，由物理師根據(jù)醫(yī)生所勾畫的靶區(qū)和OAR在Monaco-IMRT 計劃系統(tǒng)進(jìn)行7 野逆向治療計劃設(shè)計，并對計算結(jié)果多次進(jìn)行優(yōu)化直至靶區(qū)和OAR 均達(dá)到要求為止。所有治療計劃均為同期靜態(tài)調(diào)強放療。⑤患者的處方劑量靶體積。處方劑量要求，PTV 總量為95%的體積接受97%的處方劑量。處方劑量PTV 為DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f。PGTV 為DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f。PGTVnd 為60Gy/25f，2.4Gy/1f。⑥治療計劃的評價。采用劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）進(jìn)行靶區(qū)和危及器官的評價，同時在CT 圖像上逐層對靶體積和危及器官的劑量分布進(jìn)行評價，直至達(dá)到靶區(qū)和OAR 的要求為原則。⑦進(jìn)行治療計劃驗證和實施。每位患者治療前及治療中均需進(jìn)行驗證，一般采用點劑量、面劑量及調(diào)強圖進(jìn)行計劃驗證。所有病例均采用多葉光柵的靜態(tài)調(diào)強方式進(jìn)行治療。

圖1 延伸野放療靶區(qū)示意圖

圖2 淋巴結(jié)清掃組示意圖

1.2.5 后裝治療步驟與方法。在體外放療結(jié)束后開始接受Ir192 高劑量率ICBT，6Gy/1f，共4 次。放療期間給予順鉑（25mg/m2）同步周療增敏治療5～6 次。放療結(jié)束后1 月開始給予TP 方案輔助化療4 周期，28 天為一個周期。用藥：多西他賽75mg/m2d1+順鉑75mg/m2d1靜脈滴注。

1.3 觀察指標(biāo) 分別觀察兩組患者的近期療效和副作用。近期療效依據(jù)WHO 實體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2］評估完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（stabilition of disease，SD）、進(jìn) 展（progression of disease，PD）。疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。副作用依據(jù)美國放射治療協(xié)作組和歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組（RTOG/EORTC）分級標(biāo)準(zhǔn)[3］，觀察放療后3 個月的放射性直腸炎、放射性膀胱炎、胃腸道和骨髓的毒性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較 淋巴結(jié)清掃組CR、DCR 高于延伸野放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%）］

2.2 兩組患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率比較 治療后6 個月，淋巴結(jié)清掃組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率低于延伸野放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率的比較[例（%）］

2.3 兩組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生率比較 兩組患者放射性膀胱炎和骨髓抑制的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。淋巴結(jié)清掃組患者放射性腸炎的發(fā)生率低于延伸野放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較[例（%）］

3 討論

宮頸癌在女性惡性腫瘤中居于第二位，發(fā)病率和病死率均較高。既往FIGO 分期主要是基于婦科檢查，未把影像學(xué)分期納入。研究顯示[5］，盆腔或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會明顯影響預(yù)后。因此，2018 年宮頸癌FIGO 分期考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素，提出ⅢC 期分期的概念。對于盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的歸入ⅢC1 期，對于腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的歸入ⅢC2 期。PALN 轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的主要因素，即使采用調(diào)強放射治療，腹膜后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)及未控仍是治療失敗的主要原因之一。因此，2018 FIGO 分期對于腹膜后淋巴結(jié)陽性的患者分期歸入ⅢC2 期[6-7］。

本研究結(jié)果顯示，采用腹膜后淋巴結(jié)清掃聯(lián)合宮頸病灶放療組患者的CR、DCR 高于延伸野放療組，可能和手術(shù)切除腹膜后淋巴結(jié)提高局部控制率有關(guān)。對于宮頸原發(fā)病灶，采用最先進(jìn)放療技術(shù)，均可取得局部腫瘤的緩解率，但是對于腹膜后陽性淋巴結(jié)，即使采用調(diào)強放療，受限于危及器官劑量很難提高，因此，延伸野放射治療效果不理想。對于腹膜后淋巴結(jié)，由于影像學(xué)技術(shù)的限制，存在假陽性和假陰性的情況，而采用腹膜后淋巴結(jié)清掃，一方面可以明確腹膜后淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，一方面可以避免假陽性而導(dǎo)致患者延伸野放療產(chǎn)生的放射性并發(fā)癥的發(fā)生。

局部晚期宮頸癌2018 年FIGO 分期為ⅢC2 期患者，腹膜后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，同時影響患者的總體生存率。Tsunoda 等[8］研究發(fā)現(xiàn)，對于局部晚期宮頸癌，出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即使采用延伸野放療，其長期的無進(jìn)展生存期和總生存率也不理想。有研究提出[9-10］，影像診斷為ⅢC 期的宮頸癌患者，即使采用腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，對比未清掃術(shù)組，其無病生存期和總生存期無統(tǒng)計學(xué)差異。但這些研究病例數(shù)較少，且為回顧性研究，其結(jié)果仍需進(jìn)一步驗證。所以，腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)的益處仍然存在爭議，需要進(jìn)一步研究證實。既往研究發(fā)現(xiàn)，對于ⅠB～ⅢB 期宮頸癌PALN陽性患者進(jìn)行延伸野根治性放療，其3 年生存率較單純盆腔病灶根治性放射治療組比較明顯增高[11-13］。因此，對于宮頸癌PALN 陽性患者，采用延伸野放療對于單純盆腔放療，生存率提高。但是延伸野放療，對于腹膜后淋巴結(jié)較大患者，預(yù)后仍較差，因此有學(xué)者提出，對于腹膜后淋巴結(jié)陽性患者，先進(jìn)行淋巴結(jié)切除，后期對于盆腔病灶采用放射治療，有可能提高整體生存率[13］。

本研究顯示，采用腹膜后淋巴結(jié)清掃聯(lián)合宮頸病灶根治性放療組患者的腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率低于延伸野放療組，提示腹膜后淋巴結(jié)清掃對于較大的淋巴結(jié)，手術(shù)切除明顯優(yōu)于調(diào)強放射治療。分析原因可能為，對于較大的淋巴結(jié)由于乏氧導(dǎo)致放療抵抗，且周圍小腸等危及器官限制，放射治療劑量很難達(dá)到根治量，是其治療失敗的主要原因。采用腹膜后淋巴結(jié)清掃聯(lián)合宮頸病灶放療組放射性腸炎的發(fā)生率明顯低于延伸野放療組，放射性膀胱炎和骨髓抑制的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因考慮為膀胱在盆腔內(nèi)，而兩組患者盆腔均接受同樣的根治性放射治療，因此無明顯差異。而延伸野放療組患者的靶區(qū)上界較高，覆蓋較多的小腸，小腸受量較高，導(dǎo)致放射性腸炎的發(fā)生率高于腹膜后淋巴結(jié)清掃組的患者。通過本研究結(jié)果顯示，對于FIGO 分期為ⅢC2 期的宮頸癌患者，采用腹膜后淋巴結(jié)清掃聯(lián)合宮頸病灶放射治療，能明顯提高疾病控制率，降低局部未控或者復(fù)發(fā)的幾率，放射性腸炎的發(fā)生率也明顯降低。但由于本研究例數(shù)較少，期待更大規(guī)模的多中心研究，其長期療效及并發(fā)癥等需要進(jìn)一步加大樣本量、延長隨訪時間進(jìn)行驗證。