黃思琪 劉祖霖 張麗娜 侯樂樂 梁立陽 孟 哲

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科 (廣東 廣州 510000)

內(nèi)源性庫欣綜合征(Cushing's syndrome，CS)發(fā)病率為0.7～2.4/100萬，兒童患者約占10%[1]，臨床罕見。且與成人的滿月臉、水牛背、向心性肥胖、紫紋、多毛等典型表現(xiàn)不同的是，兒童CS常表現(xiàn)為體重增加伴與之不相稱的身高生長抑制、青春期發(fā)育異常等，極易漏診誤診[2]。其中ACTH依賴性CS稱庫欣病(Cushing's disease，CD)，占兒童CS的75%～80%，是由于腺垂體過量分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，導(dǎo)致高皮質(zhì)醇血癥引起的相關(guān)臨床癥候的一種疾病[3]。約90%的兒童CD由垂體微腺瘤引起[1]。兒童CD的診斷包括臨床表現(xiàn)、內(nèi)分泌學(xué)和影像學(xué)檢查，當(dāng)上述結(jié)果不一致時(shí)，雙側(cè)巖下竇靜脈取血(bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS)可用來鑒別垂體病灶與異位ACTH依賴性庫欣綜合征(ectopic ACTH syndrome，EAS)，及幫助垂體病灶的定位[4-5]。經(jīng)蝶竇手術(shù)(transsphenoidal surgery，TSS)是CD的首選治療手段，兒童患者的特殊性使TSS及術(shù)后長期管理比成人更具挑戰(zhàn)[6]。本文回顧性總結(jié)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院收治的1例兒童CD患者的診療經(jīng)過，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，為提高兒童CD的診治水平提供借鑒。

1 病例資料及診治經(jīng)過

患兒男性，12歲9月，因“體重增長過快2年余，體毛增多1年”于2019年2月入院。患兒于入院前2年余出現(xiàn)體重增長過快，約15kg/年，伴身高增長變慢。入院前1年全身體毛增多伴痤瘡、變聲等，曾于多家醫(yī)院就診，先后診斷為“青春發(fā)育過早、超重、多毛癥、男性乳房發(fā)育”等。至入院前2個(gè)月患兒出現(xiàn)急躁、易怒，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院測量血壓165/120mmHg，轉(zhuǎn)入我院。入院時(shí)查體： BP 131/86mmHg，BMI 21.8g/m2(P85-90)，滿月臉，多血質(zhì)面容，顏面部較多痤瘡，肩背部及雙下肢多毛(多毛評(píng)分為11分)，頸背部色素沉著，腋窩及腹股溝區(qū)可見黑棘皮 ，雙乳B2期，陰毛PH3期，陰莖約5cm×2.5cm，雙側(cè)睪丸約12mL。

入院后初步檢查發(fā)現(xiàn)：24h尿游離皮質(zhì)醇(24h urinary free cortisol，24hUFC)升高(1598.30nmol/24h)、皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失(8am皮質(zhì)醇347.33nmol/L、4pm皮質(zhì)醇960.54nmol/L、0am皮質(zhì)醇771.51nmol/L)、午夜唾液皮質(zhì)醇升高(43.58nmol/L)、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(Low-dose dexamethasone supression test，LDDST)不被抑制，提示患者存在高皮質(zhì)醇血癥；血ACTH升高，但大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(High-dose dexamethasone supression test，HDDST)亦不能抑制。初步考慮為ACTH依賴性CS，即CD，但病灶定位不明。

為進(jìn)一步明確CD的病因，行鞍區(qū)MRI檢查垂體內(nèi)見一大小約9.5mm×4.7mm的長T1WI稍長T2WI異常信號(hào)影(見圖1)。

圖1 箭頭所示左側(cè)微腺瘤可能。圖2 箭頭所示術(shù)后垂體未見異常強(qiáng)化灶。

由于HDDST不被抑制，為排除易位ACTH分泌及對(duì)垂體病灶定位，選擇對(duì)患兒進(jìn)行BIPSS，術(shù)中巖下竇與外周靜脈血ACTH的基礎(chǔ)值之比≥2，去氨加壓素刺激后巖下竇與外周靜脈血ACTH比值≥3，左側(cè)與右側(cè)巖下竇ACTH比值>1.4(具體數(shù)值詳見表1)，BIPSS結(jié)果排除了EAS，同時(shí)提示左側(cè)垂體存在ACTH 腺瘤。隨后在全麻下行“神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶竇左側(cè)垂體瘤切除術(shù)”，術(shù)后病理報(bào)告提示：符合垂體腺瘤，免疫組化： ACTH(+)，Ki67約1%(+)。

表1 巖下竇靜脈血與外周靜脈血的ACTH水平

2 術(shù)后隨訪

術(shù)后予以醋酸氫化可的松替代治療并隨著腎上腺功能的恢復(fù)逐漸減量，術(shù)后10個(gè)月患者自行停藥，術(shù)后1年復(fù)查皮質(zhì)醇水平位于正常值下限，血ACTH、皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律正常，患兒無疲倦乏力等表現(xiàn)。術(shù)后第一年生長速率恢復(fù)到青春期水平，GV約10cm/年，BMI逐漸下降至正常范圍內(nèi)，顏面部痤瘡、中心性肥胖、黑棘皮等癥狀基本消失。術(shù)后第二年GV約4cm/年，患兒無疲倦乏力等表現(xiàn)，復(fù)查垂體MRI檢查：垂體術(shù)后改變，未見明顯異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)灶(見圖2)。

3 討 論

CD是7歲以上兒童內(nèi)源性CS的最常見原因[1]，發(fā)病率低，且多數(shù)兒童CD起病隱匿，以體重增長過快、生長受抑制、情緒改變和與青春發(fā)育相關(guān)的問題，如痤瘡、陰毛早現(xiàn)等為主要表現(xiàn)，而滿月臉、水牛背、體毛增多等典型表現(xiàn)不明顯，較難引起家長重視，多數(shù)兒科醫(yī)生缺少診治經(jīng)驗(yàn)[2,8]，易被延誤診斷。文獻(xiàn)報(bào)道兒童CD的確診時(shí)間平均約為2.5年[7]。本例患兒一直在外院診治，以體重增加為主，處于正常青春發(fā)育年齡，掩蓋了CS的其他典型表現(xiàn)，且未關(guān)注到身高增長停滯，導(dǎo)致延誤診斷。

CD診療過程復(fù)雜，診斷步驟包括：(1)確定是否高皮質(zhì)醇血癥；(2)確定是否為ACTH依賴性皮質(zhì)醇增多，即CD；(3)CD病灶的定位。治療以外科手術(shù)為主，需要以兒童內(nèi)分泌?？坪蜕窠?jīng)外科為主的多學(xué)科合作完成[9]。因此，非常有必要對(duì)兒童CD的診治特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，提高診治能力。由于兒童較成人更易受緊張、焦慮乃至采血操作帶來的恐懼等情緒影響，大量飲水、嚴(yán)重肥胖等導(dǎo)致假陽性的情況也比成人更常見，因此判斷血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律時(shí)，兒童期夜間皮質(zhì)醇水平升高比基礎(chǔ)皮質(zhì)醇、ACTH水平更具代表性。近年廣泛推薦在兒童患者中測定午夜唾液皮質(zhì)醇，簡單、易行且在兒童CS中診斷特異性和敏感性分別為95.2%和100%[10]。LDDST也被用于兒童高皮質(zhì)醇血癥的初篩檢查，若次日血清皮質(zhì)醇水平≥50nmol/L時(shí)(特異度為95%，敏感度為80%)，須行進(jìn)一步評(píng)估[11-12]。24h尿游離皮質(zhì)醇是一種簡單、非侵入性的檢查，數(shù)值不受皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白水平的影響。因此連續(xù)3d測定24hUFC，也被認(rèn)為是評(píng)估高皮質(zhì)醇血癥的重要檢測手段，24hUFC>38ug/24h在兒童CS患者診斷特異度為90%，敏感度為88%[13]。本例患兒LDDST后血清皮質(zhì)醇值≥50nmol/L，24hUFC及午夜唾液皮質(zhì)醇均升高，皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失均符合CS的診斷。當(dāng)基礎(chǔ)ACTH濃度ACTH>29pg/mL時(shí)診斷ACTH依賴性CS的敏感性和特異性分別為70%和90%[13]。一旦ACTH依賴性CS診斷確立，第三步就是明確病變部位。目前多采用HDDST及鞍區(qū)MRI檢查聯(lián)合診斷。HDDST主要用于鑒別CD與EAS，服藥后血清皮質(zhì)醇<基礎(chǔ)值的50%為CD[11]，但HDDST陰性結(jié)果不能完全排除CD。鞍區(qū)MRI對(duì)垂體性CD的定位診斷有重要意義，但國內(nèi)外文獻(xiàn)表明兒童CD以直徑<6mm的微腺瘤為主,甚至≤2mm, 加之兒童本身垂體體積小，導(dǎo)致MRI的檢出率僅為43%～72%[14]。因此，當(dāng)上述檢查結(jié)果不一致時(shí)推薦使用BIPSS，BIPSS是目前國際上公認(rèn)的明確ACTH來源的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4-5,15]，不但可以用于區(qū)分CD和EAS，還可幫助垂體微腺瘤的術(shù)前定位。特別是BIPSS的術(shù)前定位功能對(duì)于處在生長發(fā)育期，需要盡量保留正常垂體組織的兒童來講有重要的作用。BIPSS時(shí)巖下竇與外周靜脈血ACTH的基礎(chǔ)比值≥2，去氨加壓素刺激后3min、5min巖下竇與外周靜脈血ACTH比值≥3，提示病變來源于垂體，偏側(cè)ACTH比值>1.4可定位于高值側(cè)。BIPSS區(qū)別CD和EAS的準(zhǔn)確率接近100%[16]，對(duì)垂體病灶偏側(cè)定位的敏感性為58%～100%[14]，因此術(shù)前接受BIPSS有助于提高兒童CD的治愈率。本例患者基礎(chǔ)ACTH>29pg/mL，但HDDST結(jié)果陰性，無法完全排除EAS可能，故行BIPSS，綜合BIPSS結(jié)果和其他檢查，患者術(shù)前診斷考慮為分泌ACTH的垂體微腺瘤(左側(cè))引起的CD，為后續(xù)精準(zhǔn)手術(shù)治療奠定了基礎(chǔ)。

TSS是兒童CD的一線治療方法,該術(shù)式可使用內(nèi)鏡在盡可能保留正常垂體功能的前提下對(duì)腫瘤行選擇性全切[6]，兒童期手術(shù)治療有效率可達(dá)45%～95%[17]。但術(shù)后隨時(shí)間的延長，約6%～27%的患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[18]，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因素包括：TSS時(shí)年齡較小，腫瘤直徑較大，MRI或者術(shù)中未識(shí)別出腺瘤，侵襲硬腦膜或巖竇，病理無法確認(rèn)為ACTH腺瘤，在切除的腫瘤組織中USP8基因發(fā)生突變[19]及TSS后下丘腦-垂體-腎上腺軸的較早恢復(fù)，如術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代不超過6個(gè)月[20]。因此，兒童患者術(shù)后亦需長期監(jiān)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

兒童CD患者生長發(fā)育仍未成熟，而TSS難免損傷部分正常垂體組織，加之多數(shù)患兒術(shù)前已存在較長時(shí)間的高皮質(zhì)醇血癥，嚴(yán)重?fù)p害生長發(fā)育、體脂代謝等，這些影響均持續(xù)存在于疾病緩解后[21]。因此，兒童患者術(shù)后的垂體功能評(píng)估及長期內(nèi)分泌代謝管理必不可少。本例患兒術(shù)前因長期高皮質(zhì)血癥導(dǎo)致身高增長緩慢、青春發(fā)育進(jìn)程快、骨齡超前，術(shù)后身高雖有部分追趕但成年身高受損已不可避免?？梢?，兒童CD在身高追趕、青春發(fā)育及體成分等方面的管理較成年患者更具挑戰(zhàn)性。

4 結(jié) 論

兒童CD罕見，具有與成人不同的臨床特征，體重增長過快并伴有生長減速是一種早期、敏感和最具特征性的癥狀。相對(duì)成人來說兒童期CD的診治更需要多學(xué)科合作，多數(shù)兒童CD的ACTH腺瘤為微腺瘤，MRI陽性率偏低。BIPSS不但可以用于區(qū)分CD和EAS，還可幫助垂體病灶的術(shù)前定位。TSS是CD的最佳的治療手段，術(shù)后長期隨訪和管理對(duì)于改善患者預(yù)后非常重要。