李東曉 張 堯 張宏武 王 琳 王曉建 楊艷玲

中國婦幼保健協(xié)會出生缺陷防治與分子遺傳分會、兒童早期發(fā)展專委會、兒童疾病和保健分會遺傳代謝學(xué)組；北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會；

中國醫(yī)師協(xié)會兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組、青春期醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會臨床遺傳學(xué)組及生化學(xué)組；中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會殘疾預(yù)防與控制專業(yè)委員會、兒童保健分會；

深圳罕見病代謝組學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)工程研究中心；《罕少疾病雜志》編輯委員會

高同型半胱氨酸血癥是一種常見的代謝異常，病因復(fù)雜，包括遺傳性和非遺傳性兩大類疾病，可自胎兒到老年發(fā)病，人群總體患病率高達(dá)5%[1]。遺傳性高同型半胱氨酸血癥已被我國《第一批罕見病目錄》收錄，是可治療的遺傳代謝病。根據(jù)血中總同型半胱氨酸濃度，高同型半胱氨酸血癥分為輕型(15～30μmol/L)、中間型(31～100μmol/L)和重型(>100μmol/L)[2]。持續(xù)高同型半胱氨酸血癥可導(dǎo)致神經(jīng)精神、心腦血管、腎臟、眼、骨骼等多系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，致殘、致死率很高[3-5]。采用液相串聯(lián)質(zhì)譜法對新生兒進(jìn)行篩查，可早期發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥1型及甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥等部分患者[6-8]。其他原因所致高同型半胱氨酸血癥患者需通過臨床調(diào)查、生化代謝檢查、基因檢測等綜合分析才能明確病因[9]。由于患者病因各異、臨床表型輕重不同，需要個體化治療。如果能早期診治，絕大部分患者預(yù)后良好。近年來高同型半胱氨酸血癥領(lǐng)域取得了許多進(jìn)展，診斷及治療策略不斷更新。國內(nèi)專家在不同領(lǐng)域發(fā)表了相關(guān)共識[4]。

為進(jìn)一步規(guī)范高同型半胱氨酸血癥的診斷與治療，中國婦幼保健協(xié)會(出生缺陷防治與分子遺傳分會、兒童早期發(fā)展專委會、兒童疾病和保健分會遺傳代謝學(xué)組)、北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會、中國醫(yī)師協(xié)會(兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組、青春期醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會臨床遺傳學(xué)組及生化學(xué)組)、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(殘疾預(yù)防與控制專業(yè)委員會、兒童保健分會)、深圳罕見病代謝組學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)工程研究中心及《罕少疾病雜志》編輯部就高同型半胱氨酸血癥的診斷、治療和防控策略進(jìn)行討論，并參考國內(nèi)外的經(jīng)驗(yàn)及指南，達(dá)成以下共識。

1 病因及分類

同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，主要通過甲基化及轉(zhuǎn)硫化兩條途徑轉(zhuǎn)化代謝，血液同型半胱氨酸水平受參與蛋氨酸代謝過程中的各種酶及輔因子(如鈷胺素、維生素B6、葉酸)影響[10]。食物中的葉酸還原為四氫葉酸，在絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)化為5,10-亞甲基四氫葉酸，并在亞甲基四氫葉酸還原酶 (methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)作用下轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸，提供甲基給同型半胱氨酸，在蛋氨酸合成酶作用下生成蛋氨酸。鈷胺素參與5-甲基四氫葉酸的再甲基化反應(yīng)。蛋氨酸在蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶作用下，被三磷酸腺苷激活形成S-腺苷蛋氨酸，S-腺苷蛋氨酸是體內(nèi)最重要的甲基供體。在轉(zhuǎn)硫途徑中，同型半胱氨酸在胱硫醚β-合成酶作用下轉(zhuǎn)化為胱硫醚，并進(jìn)一步在胱硫醚γ-裂解酶作用下裂解為半胱氨酸和α-酮丁酸[10]。在同型半胱氨酸再甲基化及轉(zhuǎn)硫通路中，任何一個酶或輔酶缺陷都會導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥(表1)。

遺傳性高同型半胱氨酸血癥分為酶缺陷和輔酶缺陷兩大類，酶缺陷以胱硫醚β-合成酶、亞甲基四氫葉酸還原酶、蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶缺陷最為常見，輔酶缺陷以鈷胺素和葉酸代謝障礙最為常見(表1)[10-11]。

一些非遺傳性因素也可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，如營養(yǎng)不良、長期素食導(dǎo)致的營養(yǎng)素缺乏(如葉酸、維生素B6、鈷胺素、甜菜堿缺乏)、衰老、慢性胃腸疾病、肝病、腎病、惡性腫瘤、藥物(如異煙肼、甲氨蝶呤)以及不良生活方式(如長期吸煙、酗酒等)(表1)[4,12-13]。

2 診斷與鑒別診斷

不同病因?qū)е碌母咄桶腚装彼嵫Y患者體內(nèi)生化代謝異常有所差異，需通過病史調(diào)查、血液及尿液代謝分析、維生素測定、基因分析等檢查鑒別診斷(表1)。

表1 高同型半胱氨酸血癥的病因、生化特點(diǎn)及治療

(1)病史調(diào)查：一般資料、癥狀、體征，調(diào)查個人史、飲食習(xí)慣、用藥史、家族史。對于哺乳期嬰兒，需調(diào)查母親的飲食與營養(yǎng)狀況及疾病史，以鑒別母親營養(yǎng)不良導(dǎo)致的嬰兒繼發(fā)性高同型半胱氨酸血癥[4,12]。

(2)血漿或血清總同型半胱氨酸：血液中大部分同型半胱氨酸與蛋白質(zhì)結(jié)合，少數(shù)與同型半胱氨酸自身或半胱氨酸結(jié)合形成混合型同型半胱氨酸二硫化物，推薦檢測總同型半胱氨酸濃度作為確診高同型半胱氨酸血癥的關(guān)鍵方法[14-15]。

(3)血液維生素測定：檢測血清葉酸、鈷胺素、維生素B6水平，鑒別是否營養(yǎng)因素缺乏導(dǎo)致的繼發(fā)性高同型半胱氨酸血癥[16-17]。

(4)血液氨基酸、游離肉堿及?；鈮A譜：采用串聯(lián)質(zhì)譜法，可確診一些疾病，如同型半胱氨酸血癥1型及高蛋氨酸血癥患者蛋氨酸顯著增高[6,18]，甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥患者丙酰肉堿增高，蛋氨酸正?；蚪档蚚7,19-20]，同型半胱氨酸血癥2型患者丙酰肉堿正常，蛋氨酸正常或降低[21-22]。

(5)尿有機(jī)酸：需采用氣相色譜質(zhì)譜法，甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥患者尿液甲基丙二酸顯著增高[7,19,23]，高同型半胱氨酸血癥1型及高蛋氨酸血癥患者尿有機(jī)酸正常[8,18]。

(6)臟器功能評估：如肝腎功能、眼部、心電圖、超聲心動圖、腦CT及MRI、精神行為評估等，了解患者臟器受損的情況[1,8]。

(7)基因分析：可采用高通量測序或Sanger測序等技術(shù)，明確遺傳性高同型半胱氨酸血癥的基因缺陷。

3 遺傳缺陷所致高同型半胱氨酸血癥的診斷與治療

已知多種遺傳病可引起高同型半胱氨酸血癥，患者病情輕重不同，癥狀、體征及生化代謝異常交叉重疊，需要明確病因及臟器功能，個體化精準(zhǔn)治療(表1)。

3.1 胱硫醚β-合成酶(cystathionine beta-synthase，CBS)缺乏癥(OMIM 236200)又稱高同型半胱氨酸血癥1型或經(jīng)典型同型半胱氨酸尿癥，病因?yàn)镃BS基因(OMIM 613381)缺陷，為常染色體隱性遺傳病，國內(nèi)研究較少，美國報道發(fā)病率約為1/200 000[2]。胱硫醚β-合成酶是轉(zhuǎn)硫化通路中的第一個限速酶，維生素B6為其輔酶，通過腺苷蛋氨酸的變構(gòu)激活參與轉(zhuǎn)硫途徑?；颊叨嘤趯W(xué)齡前～青少年期發(fā)病，主要表現(xiàn)為智力運(yùn)動落后或倒退、近視、晶狀體脫位、馬凡綜合征體型、血栓及心腦血管病[8,24]，患者血、尿總同型半胱氨酸和蛋氨酸顯著升高，可通過新生兒篩查檢出高蛋氨酸血癥被發(fā)現(xiàn)，通過CBS基因分析確診(表1)[8,20,25]。

根據(jù)患者對維生素B6治療的反應(yīng)，高同型半胱氨酸血癥1型分為輕型的維生素B6反應(yīng)型和較嚴(yán)重的維生素B6無反應(yīng)型。為判斷維生素B6的有效性，患者可連續(xù)服用2～6周維生素B6100mg/日～500mg/日，檢測用藥前后的血總同型半胱氨酸，若治療后血總同型半胱氨酸<50μmol/L，為維生素B6反應(yīng)型；若降幅超過20%，考慮為維生素B6部分反應(yīng)型；若降幅低于20%，則為維生素B6無反應(yīng)型[25-26]。

治療目標(biāo)是血總同型半胱氨酸<50μmol/L。推薦采用最小劑量維生素B6，一般不大于10mg/(kg·日)，總量<500mg/日，以減少外周神經(jīng)炎等副作用。對于維生素B6部分反應(yīng)型或無反應(yīng)型患者可給予維生素B650～100mg/日，同時需限制蛋氨酸攝入，給予不含蛋氨酸的特殊醫(yī)學(xué)配方粉，根據(jù)血總同型半胱氨酸和蛋氨酸水平動態(tài)調(diào)整飲食。甜菜堿有助于改善蛋氨酸代謝，兒童150～200mg/(kg·日)，成人6～9g/日，每日分2～3次口服[25]。為保證營養(yǎng)，可給予葉酸(1～5mg/日)、鈷胺素等維生素。對于維生素B6無效型患者，可選擇肝移植治療[27]。

3.2 亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR)缺乏癥 MTHFR缺乏癥又稱高同型半胱氨酸血癥2型(OMIM 236250)，是一種常染色體隱性遺傳病，由于MTHFR基因變異所致，是高同型半胱氨酸血癥最常見的遺傳學(xué)病因。MTHFR是一碳單位代謝過程中葉酸代謝的關(guān)鍵酶，MTHFR基因缺陷使MTHFR酶功能喪失或活性減低，導(dǎo)致甲基化受損及血同型半胱氨酸升高。MTHFR變異對血漿同型半胱氨酸水平的影響有量效關(guān)系，單等位基因雜合變異可能會引起血漿同型半胱氨酸輕到中度升高，但純合變異往往引起嚴(yán)重的高同型半胱氨酸血癥[28]，應(yīng)結(jié)合患者M(jìn)THFR基因型、血漿同型半胱氨酸水平及臨床表型綜合分析(表1)。

MTHFR缺乏癥是引起心腦血管病、神經(jīng)精神疾病的主要原因之一[22,29]，也是導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管畸形、先天性心臟病等出生缺陷的高危因素[13,28,30]?；颊吲R床表型復(fù)雜，輕重不同，個體差異顯著，可于新生兒至成人各個年齡段發(fā)病。重癥患者于新生兒期或嬰兒早期發(fā)病，常表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、智力運(yùn)動落后、腦積水、癲癇發(fā)作。嬰兒晚期和兒童期發(fā)病的患者多表現(xiàn)為癲癇、認(rèn)知損害、行為異常、小頭畸形[21]。年長兒及成年發(fā)病的患者病情更為復(fù)雜，表現(xiàn)為智力運(yùn)動倒退、周圍神經(jīng)病、步態(tài)異常，部分患者以精神行為異常、精神分裂癥形式起病，一些患者因高血壓、心腦血管病、心肌病被發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者死于血栓栓塞[22,31-32]。

MTHFR缺乏癥患者的血同型半胱氨酸濃度差異顯著，嚴(yán)重患者新生兒期血同型半胱氨酸顯著增高，而輕癥患者隨著病程進(jìn)展血同型半胱氨酸逐漸升高，同一名患者可以經(jīng)歷血同型半胱氨酸從正常到顯著增高的演變?；颊哐鞍彼釢舛绕突蛘＃贁?shù)患者合并葉酸缺乏及巨幼細(xì)胞性貧血，確診需依靠MTHFR基因檢測[22,32]。

MTHFR缺乏癥的治療需根據(jù)患者個體情況，給予葉酸或亞葉酸(5～30mg/日)、鈷胺素(0.5～2mg/日)、維生素B6(30～100mg/日)、甜菜堿(1～6g/日)及蛋氨酸(40～50mg/kg·日)，并對癥治療[21,33]，多數(shù)患者好轉(zhuǎn)或康復(fù)。鑒于高同型半胱氨酸血癥與高血壓、腦卒中風(fēng)險呈正相關(guān)，《中國高血壓防治指南2018年修訂版》建議高血壓伴同型半胱氨酸升高的患者適當(dāng)食用新鮮蔬菜水果，必要時補(bǔ)充葉酸[5]。

3.3 細(xì)胞內(nèi)鈷胺素代謝障礙已知多種遺傳缺陷可導(dǎo)致鈷胺素相關(guān)再甲基化障礙，鈷胺素轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝途徑中任何酶缺陷均可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。鈷胺素在溶酶體膜蛋白cblF及cblJ作用下變成三價鈷胺素釋放到細(xì)胞質(zhì)，與cblC結(jié)合后修飾加工成二價鈷胺素，經(jīng)cblD蛋白與cblC蛋白作用使二價鈷胺素分化形成甲鈷胺及腺苷鈷胺。甲鈷胺作為蛋氨酸合成酶的輔酶參與再甲基化途徑；腺苷鈷胺作為甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶參與甲基丙二酰輔酶A向琥珀酰輔酶A的轉(zhuǎn)化[16-17]。cblX可能通過cblC影響鈷胺素代謝(表1)[34]。

cblC、cblF、cblJ缺陷同時影響了甲鈷胺和腺苷鈷胺的形成，生化表型為甲基丙二酸血癥和高同型半胱氨酸血癥[7,35-36]。cblD缺陷生化表型可以是單純高同型半胱氨酸血癥、單純甲基丙二酸血癥，或甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥。cblE、cblG缺陷患者的生化表型為單純高同型半胱氨酸血癥[35,37]。cblC、cblD、cblE、cblF、cblG、cblJ及cblX蛋白分別由MMACHC、MMADHC、MTRR、LMBRD1、MTR、ABCD4及HCFC1基因編碼，除cblX為X連鎖遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳(表1)[34-35,37]。

cblC型是甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥最常見的類型，國內(nèi)外在篩查、診斷、治療及預(yù)防方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。患者臨床表型差異較大，可自胎兒到成年發(fā)病，可導(dǎo)致腦、心、腎、血液、眼等多系統(tǒng)損害，引起智力運(yùn)動發(fā)育落后或倒退、癲癇、腦積水、肺動脈高壓、腎功能不全、溶血尿毒綜合征、血栓等多種疾病，常合并巨幼細(xì)胞性貧血、低蛋氨酸血癥，血清葉酸、鈷胺素水平正常，血液總同型半胱氨酸及尿甲基丙二酸顯著增高[19,38-39]。

cblC型鈷胺素治療有效，急性期靜脈注射或肌內(nèi)注射甲鈷胺(1～10mg/日)、或肌內(nèi)注射腺苷鈷胺或羥鈷胺(1～10mg/日)，靜滴或口服左卡尼汀100～300mg/kg·日，靜脈補(bǔ)液，糾正代謝性酸中毒，對癥治療，一般無需限制天然蛋白質(zhì)。病情穩(wěn)定后，鈷胺素長期維持，根據(jù)個體情況每次肌注1～10mg，每周1～3次；口服左卡尼汀30～50mg/kg·日，將血液游離肉堿水平維持在30～100μmol/L；口服甜菜堿1～6g/日；合并貧血的患兒可口服葉酸或亞葉酸5～15mg/日；對嚴(yán)重蛋氨酸缺乏的患者，可補(bǔ)充蛋氨酸，對于合并腦積水的患者，必要時手術(shù)治療[7,37,40]。cblX型患者生化表型為尿液甲基丙二酸增高，可伴或不伴高同型半胱氨酸血癥，患者血液?；鈮A譜可能正常，采用傳統(tǒng)的液相串聯(lián)質(zhì)譜法新生兒篩查可能漏診，尿有機(jī)酸分析及基因分析是診斷的關(guān)鍵[41]。患者病情嚴(yán)重，常表現(xiàn)為重度智力運(yùn)動障礙、難治性癲癇，伴不同程度的畸形、錐體外系癥狀等，目前尚無有效的方法，采用針對cblC型的方法無明顯效果，預(yù)后不良[34,41]。

3.4 鈷胺素吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙已知內(nèi)因子、轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白Ⅰ(transcobalaminⅠ，TC Ⅰ)、轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白Ⅱ(transcobalamin Ⅱ，TC Ⅱ)參與鈷胺素的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，每個蛋白或其受體功能缺陷均可導(dǎo)致鈷胺素缺乏。其中TC Ⅱ缺乏癥和轉(zhuǎn)鈷胺素受體缺乏癥常導(dǎo)致甲基丙二酸血癥和高同型半胱氨酸血癥(表1)[16,42]。

3.4.1 TC Ⅱ缺乏癥 TC Ⅱ是鈷胺素的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由TCN2基因編碼。TC Ⅱ缺乏癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，可導(dǎo)致胎兒死亡、發(fā)育落后、腹瀉、巨幼細(xì)胞性貧血、全血細(xì)胞減少癥、神經(jīng)精神異常以及免疫功能低下等，生化表型為甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥。肌內(nèi)注射或口服鈷胺素可有效改善患者病情(表1)[43]。

3.4.2 轉(zhuǎn)鈷胺素受體(transcobalamin receptor，TCblR)缺乏癥 又稱甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥TCblR型，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，轉(zhuǎn)鈷胺受體功能下降導(dǎo)致細(xì)胞攝取鈷胺素減少，引起甲基丙二酸血癥?；颊咴缙谕ǔo癥狀，血中丙酰肉堿升高，總同型半胱氨酸水平正常到中度升高，少數(shù)患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管閉塞性疾病，視力喪失。肌內(nèi)注射或口服鈷胺素可有效改善患者病情(表1)[44]。

3.5 葉酸吸收和代謝障礙已知遺傳性葉酸吸收不良和5,10-亞甲基四氫葉酸脫氫酶(5,10-methylene-tetrahydrofolate dehydrogenase，MTHFD)缺乏癥是導(dǎo)致腦葉酸缺乏癥及高同型半胱氨酸血癥的病因(表1)[42,45-46]。

遺傳性葉酸吸收不良是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由于SLC46A1基因編碼的質(zhì)子偶聯(lián)葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)子功能異常導(dǎo)致腸道葉酸吸收障礙，并且葉酸不能通過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦內(nèi)?；颊叱Ｔ趮胗變浩诎l(fā)病，表現(xiàn)為巨幼細(xì)胞性貧血、生長發(fā)育障礙、腹瀉、口腔潰瘍、智力運(yùn)動落后、癲癇、行為異常、低丙種球蛋白血癥等，部分患者伴顱內(nèi)鈣化?；颊吣X脊液5-甲基四氫葉酸顯著降低，伴或不伴高同型半胱氨酸血癥。由于葉酸與葉酸受體結(jié)合阻礙葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)，不推薦應(yīng)用葉酸治療，口服或肌注亞葉酸有效(表1)[45,47]。

MTHFD缺乏癥是一種極罕見的常染色體隱性遺傳病，又稱聯(lián)合免疫缺陷合并巨幼細(xì)胞性貧血，伴或不伴高同型半胱氨酸血癥，是由于MTHFD1基因缺陷導(dǎo)致的先天性葉酸代謝障礙?；颊咧饕R床表現(xiàn)為溶血尿毒綜合征、巨紅細(xì)胞癥、癲癇、聽力障礙、視網(wǎng)膜病變、輕度智力低下、所有亞群淋巴細(xì)胞減少和低T細(xì)胞受體切除環(huán)，生化表型為高同型半胱氨酸血癥、低蛋氨酸血癥，血葉酸、鈷胺素水平正常[48]。亞葉酸、鈷胺素和甜菜堿為有效治療方法，可顯著改善癥狀和生化異常，但不能糾正視網(wǎng)膜病變。對于免疫功能低下的患者，可補(bǔ)充免疫球蛋白，預(yù)防性應(yīng)用甲氧芐啶和磺胺甲惡唑預(yù)防嚴(yán)重感染(表1)[49]。

3.6 原發(fā)性高蛋氨酸血癥已知多種酶缺陷可導(dǎo)致原發(fā)性高蛋氨酸血癥，蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶Ⅰ/Ⅲ(methionine adenosyltransferase Ⅰ/Ⅲ deficiency, MATⅠ/Ⅲ) 缺乏癥最常見，甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、S-腺苷同型半胱氨酸水解酶缺乏癥及腺苷激酶缺乏癥罕見?；颊哐鞍彼犸@著增高，可通過新生兒篩查檢出，總同型半胱氨酸濃度大多正常，少部分輕中度增高(表1)[18,50]。

蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶Ⅰ/Ⅲ缺乏癥患者在嬰幼兒期大多無明顯癥狀，隨著病程進(jìn)展及血液蛋氨酸、總同型半胱氨酸持續(xù)增高，少數(shù)患者出現(xiàn)腦水腫、腦白質(zhì)脫髓鞘病變、智力運(yùn)動發(fā)育遲緩或倒退、精神異常、癲癇及體臭等，因此不能認(rèn)為蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶Ⅰ/Ⅲ缺乏癥所致高蛋氨酸血癥是一種良性疾病[18,50]。甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥極為罕見，迄今僅報道數(shù)例，病情較輕，無癥狀或輕度肝腫大，可伴轉(zhuǎn)氨酶增高[51-52]。S-腺苷同型半胱氨酸水解酶缺乏癥患者常有多系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、肌病、肝功能損害，一些患者發(fā)生膽汁淤積及肝細(xì)胞癌等并發(fā)癥，常于嬰兒期后出現(xiàn)高蛋氨酸血癥，多伴有血清肌酸激酶增高[53]。腺苷激酶缺乏癥則更為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為腦病、全面發(fā)育遲緩、肝功能損害、面部畸形(如前額凸出、大頭畸形、眼距寬和鼻梁低平)[54]。

關(guān)于原發(fā)性高蛋氨酸血癥的治療方法目前尚不明確。建議對于血蛋氨酸濃度超過800μmol/L的患者限制蛋氨酸攝入，爭取使血蛋氨酸降至500μmol/L以下。對于有癥狀的患者，蛋氨酸超過600μmol/L時，需限制蛋氨酸攝入，若限制蛋氨酸飲食治療期間出現(xiàn)癥狀和/或體征，可補(bǔ)充腺苷蛋氨酸(400～1600 mg/日)[11,18]。低蛋氨酸飲食可能對部分患者有益，如果患者血液蛋氨酸持續(xù)高于800μmol/L，應(yīng)考慮肝移植治療[55]。

4 非遺傳缺陷所致獲得性高同型半胱氨酸血癥的治療

多種非遺傳性疾病可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，例如營養(yǎng)不良、素食、偏食、衰老、嗜煙、長期飲酒、慢性胃腸疾病、肝膽疾病、腎病、惡性腫瘤、藥物(甲氨蝶呤、避孕藥等)，引起獲得性葉酸、鈷胺素、維生素B6或甜菜堿缺乏，需在針對病因治療的基礎(chǔ)上，均衡飲食，補(bǔ)充葉酸、鈷胺素、維生素B6或甜菜堿，改善營養(yǎng)代謝狀況[4,12,16]。

5 遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷

高同型半胱氨酸血癥不僅損害患者多臟器功能，也會影響精子、卵子及胚胎的發(fā)育，導(dǎo)致胎兒先天畸形或功能缺陷，通過三級防控可有效降低本病導(dǎo)致的傷殘及出生缺陷。

(1)新生兒篩查及高危篩查：采用液相串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血液氨基酸及肉堿譜，可以檢出高同型半胱氨酸血癥1型、甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥及高蛋氨酸血癥等疾病[6,19]，血清或血漿總同型半胱氨酸測定、維生素檢測、尿有機(jī)酸分析可進(jìn)一步鑒別病因[9,23]。

(2)家族成員的風(fēng)險及攜帶者篩查：絕大多數(shù)高同型半胱氨酸血癥為常染色體隱性遺傳病，患者的父母攜帶單個基因雜合變異，多無臨床癥狀。患者的同胞有1/4的幾率患病，1/2的可能性為雜合變異的攜帶者，1/4的可能性不攜帶致病變異。因此，患者的父母、同胞等家族成員應(yīng)進(jìn)行基因篩查及血液總同型半胱氨酸測定，發(fā)現(xiàn)攜帶者及癥狀早期的患者，應(yīng)早期干預(yù)。補(bǔ)充葉酸、鈷胺素等維生素有助于提高生殖質(zhì)量，預(yù)防出生缺陷[13,56]。

成年患者在準(zhǔn)備生育之前，需檢測配偶的基因，若配偶未攜帶相同基因的致病變異，則后代患高同型半胱氨酸血癥的風(fēng)險較低。若配偶為致病基因變異攜帶者，則后代有50%可能為高同型半胱氨酸血癥患者，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

(3)產(chǎn)前診斷：遺傳性高同型半胱氨酸血癥產(chǎn)前診斷的必要條件是家族中的先證者基因診斷明確。通常在母親妊娠9～14周采取胎盤絨毛，或于妊娠16～22周通過羊膜腔穿刺獲取羊水，檢測胎兒基因。胚胎植入前診斷將輔助生殖與遺傳診斷相結(jié)合，通過對植入前胚胎的基因分析，挑選正常的胚胎移植，可阻止家族中遺傳性高同型半胱氨酸血癥再發(fā)[57-58]。

羊水同型半胱氨酸檢測與質(zhì)譜技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用有助于cblC缺陷的產(chǎn)前診斷，若胎兒為cblC缺陷，羊水中總同型半胱氨酸、甲基丙二酸、丙酰肉堿增高。該方法方便快捷，有助于彌補(bǔ)先證者臨床診斷但基因診斷不明的家庭胎兒的產(chǎn)前診斷，但同時需注意羊水甲基丙二酸、甲基枸櫞酸檢測存在假陰性的可能[57-58]。

6 小 結(jié)

同型半胱氨酸是國內(nèi)外公認(rèn)的心腦血管疾病、神經(jīng)精神疾病及出生缺陷的風(fēng)險標(biāo)志物，血液總同型半胱氨酸、血氨基酸及?；鈮A譜、尿甲基丙二酸檢測是高同型半胱氨酸血癥生化診斷的關(guān)鍵，臨床調(diào)查、血液葉酸及鈷胺素測定、基因檢測是病因診斷的關(guān)鍵。高同型半胱氨酸血癥是一類可治療的代謝病，通過飲食、藥物等綜合干預(yù)，絕大多數(shù)預(yù)后較好。對于基因診斷明確的患者及其家族成員，通過遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷等干預(yù)，可減少家族疾病再發(fā)的風(fēng)險。

執(zhí)筆者：李東曉(河南省兒童醫(yī)院)；張堯(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；張宏武(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；王琳(首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院)；王曉建(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；楊艷玲(北京大學(xué)第一醫(yī)院)。

專家組成員：(按單位及姓名漢語拼音順序排序)：北京大學(xué)第一醫(yī)院(董慧，竇攀，劉雪芹，秦倫，王朝霞，熊暉，姚紅新)；北京大學(xué)第三醫(yī)院(閆麗瑩)；北京協(xié)和醫(yī)院(杜函澤，荊志成)；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(郭藝，朱岷)；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(陸煒，羅飛宏)；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(黃永蘭，劉麗)；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院(張會豐)；河南省兒童醫(yī)院(陳永興，王海軍，衛(wèi)海燕)；河南省人民醫(yī)院(韓雄)；河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(劉新燦，馬丙祥，鄭宏)；湖南省兒童醫(yī)院(王華)；深圳罕見病代謝組學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)工程研究中心(姜盼盼，吳莉萍，楊江濤，楊旭)；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院(羅小平)；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院(陳曉紅)；吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院(杜紅偉，梁建民，呂國悅，張一寧)；江西省兒童醫(yī)院(楊玉)；贛州市婦幼保健院(劉詩賢，張峰)；山東省濟(jì)南市婦幼保健院(韓炳娟，鄒卉)；山東省立醫(yī)院(商曉紅)；山西省兒童醫(yī)院(關(guān)函洲，閻亞瓊，張改秀)；山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(武師潤)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院(邱文娟，韓連書，顧學(xué)范，余永國)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心(王劍)；上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(李嬪)；首都兒科研究所(張彤)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(鞏純秀)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院(孔元原，莊太鳳)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院(孫麗瑩，朱志軍)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院(顧虹)；四川省成都市第一人民醫(yī)院(董小麗)；福建省廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院(劉登禮)；廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院、廈門市婦幼保健院(陸妹)；鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院(賈天明，趙德華，朱登納)；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院(吳靜)；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院(馮建華)；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院(黃新文，楊茹萊)；中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院(吳本清)；中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心(鄒麗萍)；中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心(朱世殊)；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院(麻宏偉，王華)；中日友好醫(yī)院(李曉雯，張知新)；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院(吳艷)。