楊?；?衛(wèi)海燕

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科 (河南 鄭州 450000)

21-羥化酶缺乏癥(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)是由于CYP21A2基因突變導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)類固醇激素合成過程中21羥化酶缺乏所致的一種常染色體隱性遺傳病，是我國五部委聯(lián)合發(fā)布的首批罕見病目錄中位居首位的疾病，需要接受終身治療和全生命周期管理。國外報(bào)道發(fā)病率大約為1∶15000[1]。

21-羥化酶缺乏影響糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素合成，從而影響水、電解質(zhì)及血糖平衡。皮質(zhì)醇不足進(jìn)而負(fù)反饋調(diào)控垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)增多，ACTH促使腎上腺皮質(zhì)增生并產(chǎn)生過多的皮質(zhì)醇前體物質(zhì)雄烯二酮和17羥孕酮(17-hydroxyprogesterone，17-OHP)等，是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中最常見的類型。21-OHD患兒臨床主要有兩大主征：腎上腺皮質(zhì)功能不全與雄激素過量；腎上腺皮質(zhì)功能不全可導(dǎo)致應(yīng)激狀態(tài)下嚴(yán)重低血糖、低血鈉、脫水等腎上腺危象[1-3]，危及生命；雄激素過量致女性男性化、外周性性早熟、成年矮身材以及生育功能受損[4]。

糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代是本病最主要的治療手段。在兒童青少年時(shí)期，為避免對生長板的抑制作用，國內(nèi)外均推薦使用氫化可的松。盡管氫化可的松的問世挽救了無數(shù)21-OHD患者的生命[5]，但為防止腎上腺危象及性早熟，常需要超生理劑量應(yīng)用，其劑量調(diào)整及治療監(jiān)測對臨床醫(yī)生具有較大挑戰(zhàn)。如果替代治療劑量不足，會(huì)增加腎上腺危象及性早熟的風(fēng)險(xiǎn)。而替代治療過度導(dǎo)致醫(yī)源性庫欣綜合征、身高受損、代謝綜合征、高血壓等。研究顯示，盡管給予替代治療，21-OHD患者仍然會(huì)出現(xiàn)成年矮身材、生育力受損、死亡率增加以及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加等狀況，從而影響其生活質(zhì)量[1,6-8]，21-OHD的死亡率是正常人群的5倍[9]。

基于此，有必要開發(fā)新的藥物或改變劑型以降低21-OHD患者的發(fā)病率和死亡率，提高患者的生活質(zhì)量。本文就21-OHD缺乏癥的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

1 糖皮質(zhì)激素治療21-0HD研究進(jìn)展

1.1 氫化可的松國內(nèi)藥物現(xiàn)狀糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用藥物眾多，包括氫化可的松、潑尼松、甲基強(qiáng)的松、地塞米松等，但是推薦用于兒童青少年期21-OHD替代治療的藥物僅有氫化可的松，因其與人體分泌的皮質(zhì)醇結(jié)構(gòu)相同，對生長板的影響最小。而目前國內(nèi)僅有氫化可的松琥珀酸鈉注射液及醋酸氫化可的松口服片劑，前者是用于腎上腺危象時(shí)的搶救用藥，后者用于長期替代治療。醋酸氫化可的松口服片劑每片20mg，半衰期短，需要分3～4次給藥。依據(jù)21-OHD推薦的替代治療用量10～15mg/m2·d，小嬰兒期單次用藥劑量可能低至0.5mg[10]，多數(shù)需要用水溶解后分次服用。但氫化可的松不能很好地溶解而且可能吸附于容器上[11-12]，造成劑量不精確，影響臨床療效。因此，這樣的劑型對于新生兒、嬰兒和兒童來說是不合適的。同時(shí)，藥物的口味差影響患兒的依從性，也成為影響療效的重要因素之一。

1.2 氫化可的松顆粒劑在2018年以前，氫化可的松口服僅有片劑，最小劑量為歐洲的10mg/片和美國的5mg/片，適合較大兒童及青少年使用，對嬰幼兒仍需要溶解劃分。為滿足嬰幼兒需求，荷蘭Dailonal Europe B.V.公司開發(fā)的Alkindi?氫化可的松顆粒劑(Infacort)于2018年后相繼在歐洲國家和美國獲批上市，可用于18歲以下腎上腺皮質(zhì)功能低下的患兒(包括21-OHD)，該藥為水果口味，且有0.5mg、1mg、2mg和5mg的劑型，滿足了新生兒、嬰兒和幼兒的特定年齡組需求[13]，有望在國內(nèi)上市。

1.3 糖皮質(zhì)激素逆晝夜節(jié)律使用降低ACTH水平、減少雄激素的分泌是21-OHD治療的關(guān)鍵之一。但是，Alkindi?氫化可的松顆粒劑和傳統(tǒng)的氫化可的松片劑血漿半衰期均短，盡管每日3～4次給藥，但仍然難以達(dá)到滿意的抑制ACTH效果。為解決這一問題，臨床醫(yī)生采用了逆晝夜節(jié)律治療(即睡前服用一次長效糖皮質(zhì)激素，如潑尼松龍或地塞米松)。

ACTH分泌具有節(jié)律性，凌晨02:00～04:00左右血漿ACTH開始升高，ACTH調(diào)控下的皮質(zhì)醇同樣存在晝夜節(jié)律，晨起達(dá)到高峰，深夜降至較低水平[14]。21-OHD患兒由于皮質(zhì)醇不足，ACTH升高更明顯[15]。傳統(tǒng)的氫化可的松血漿半衰期很短，即使在深夜加服一次，早上皮質(zhì)醇水平依然很低[16]。

因此，成年后21-OHD患者通常采用逆晝夜節(jié)律給藥，即在夜間使用中效或長效糖皮質(zhì)激素，或早晨加服氫化可的松。逆晝夜節(jié)律給藥雖然可降低雄激素的水平，但長期過量服用糖皮質(zhì)激素會(huì)帶來不利影響。兩項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，超過50%的患者在夜間服用糖皮質(zhì)激素[6-7]，但盡管在夜間服用強(qiáng)的松或地塞米松，ACTH和17-OHP在早晨仍明顯升高[17]。且因?yàn)榕c生理節(jié)律相背，可能會(huì)導(dǎo)致不良的代謝后果[18]。與氫化可的松相比，地塞米松可導(dǎo)致骨密度降低及BMI增加[18]，強(qiáng)的松可導(dǎo)致21-OHD患者的死亡率增加[19]。這種逆晝夜節(jié)律給藥方法不推薦在兒童青少年時(shí)期選用，除上述副作用外，對生長的影響是重要原因。

1.4 糖皮質(zhì)激素?cái)M晝夜節(jié)律方法(生理模式的替代治療)通過皮下泵入氫化可的松琥珀酸鈉針(設(shè)備：美敦力722泵，用藥：氫化可的松琥珀酸鈉針(50mg/mL)，根據(jù)皮質(zhì)醇清除率來計(jì)算每天氫化可的松的總量，泵入量(mg/d)=清除率(mL/d)×皮質(zhì)醇目標(biāo)濃度(mg/mL)。皮質(zhì)醇目標(biāo)濃度為：0～3點(diǎn)：4μg/dl；3～5點(diǎn)：5μg/dl；5～9點(diǎn)：14μg/dl；9～12點(diǎn)：10μg/dl；12～18點(diǎn)：7μg/dl；18～24點(diǎn)：4μg/dl。可以模擬皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律，在兩名控制不好的21-OHD患者中，應(yīng)用氫化可的松泵治療的24h內(nèi)17-OHP無明顯升高[20]。在一項(xiàng)為期6個(gè)月的2期臨床試驗(yàn)中，對8例控制差的21-OHD患者采用持續(xù)皮下泵入氫化可的松治療[21]，在研究開始時(shí)，所有患者都存在腎上腺雄激素水平升高和一種或多種并發(fā)癥，應(yīng)用皮下泵入氫化可的松模擬生理性的皮質(zhì)醇分泌節(jié)律，并在24h內(nèi)明顯降低了17-OHP和雄烯二酮的水平，而且通過這種治療方法可以改善患者的生活質(zhì)量，3名閉經(jīng)婦女中有一名月經(jīng)恢復(fù)正常，一名男性的睪丸腎上腺殘余瘤較前縮小，然而8例中有5例在注射部位出現(xiàn)皮膚感染。持續(xù)皮下泵入氫化可的松說明模擬皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律可以改善21-OHD的生化水平，但是對大多數(shù)患者來說，這種治療方法并不實(shí)用，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、攜帶泵帶來的不便等均限制該方法的推廣。

楊?；?，女，39歲，碩士研究生，鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科副主任醫(yī)師，2011年畢業(yè)于鄭州大學(xué)，先后發(fā)表論文10余篇，研究方向?yàn)閮和I上腺疾病，并熟練掌握兒童性早熟、糖尿病、矮小、肥胖、性發(fā)育異常、甲狀腺疾病、遺傳代謝病等診治，主持市廳級(jí)科研2項(xiàng)。

衛(wèi)海燕，女，主任醫(yī)師，現(xiàn)擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)青春期健康與醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)青春期健康與醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組委員、河南省醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病學(xué)組副主任委員、河南省醫(yī)學(xué)會(huì)遺傳學(xué)組常務(wù)委員、河南省醫(yī)師協(xié)會(huì)青春期健康與醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員、河南省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)小兒內(nèi)分泌學(xué)組副主任委員等職務(wù)。多次獲得“鄭州市先進(jìn)共產(chǎn)黨員”及“優(yōu)秀科技帶頭人”稱號(hào)。先后參與國家級(jí)課題分中心項(xiàng)目2項(xiàng)、省級(jí)科研項(xiàng)目13項(xiàng)、市廳級(jí)科研項(xiàng)目4項(xiàng)，指導(dǎo)科室年輕醫(yī)師申報(bào)省市級(jí)項(xiàng)目8項(xiàng)。曾獲市廳級(jí)科研進(jìn)步獎(jiǎng)2項(xiàng)。以第一作者和通訊作者身份發(fā)表國家級(jí)論文80余篇。主持三期、四期臨床試驗(yàn)15項(xiàng)。參與《從病例學(xué)習(xí)遺傳代謝病》《圖解特納綜合征》《罕見病》等書籍的編寫。曾牽頭舉辦國家級(jí)、省級(jí)學(xué)習(xí)班15次。

1.5 氫化可的松緩釋制劑傳統(tǒng)的氫化可的松片劑或顆粒劑血漿半衰期短，需要多次給藥，患兒依從性差，且監(jiān)護(hù)人管理難度增加。為解決這一難題，科學(xué)家研發(fā)了氫化可的松緩釋制劑。

Plenadren?(Shire Services BVBA，比利時(shí))是一種改良的氫化可的松緩釋制劑，在歐洲已批準(zhǔn)用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全(包括21-OHD)，每日僅需服用一次[22]。但研究結(jié)果表明，大多數(shù)患者在服用Plenadren?時(shí)早晨17OHP的水平非常高，表明生化水平控制不佳，未能在全球推廣使用。

另一種緩釋劑Efmody? Chronocort(Dailonal Europe B.V.公司，荷蘭)在歐洲獲得批準(zhǔn)用于治療12歲以上的21-OHD患者。Chronocort包裹型氫化可的松顆粒制劑，僅表層顆粒緩慢釋放，以達(dá)到延遲和持續(xù)吸收的效果。睡前和晨起服用時(shí)，Chronocort可模擬皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律[23]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，納入16名21-OHD成人患者，結(jié)果表明使用低于標(biāo)準(zhǔn)治療量的Chronocort，94%的患者在治療期間控制良好(早晨17OHP<36nmol/L)[24]。Chronocort的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[25]，納入122名成年21-OHD患者，被隨機(jī)分為兩組，一組繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，另一組睡前和晨起時(shí)服用Chronocort。標(biāo)準(zhǔn)治療包括多種方案，如氫化可的松片、潑尼松龍和地塞米松(單獨(dú)或聯(lián)合)，84%的患者在18 : 00后以逆晝夜節(jié)律方式服用糖皮質(zhì)激素。根據(jù)劑量轉(zhuǎn)換計(jì)算后的氫化可的松平均起始劑量兩組均為25mg，6個(gè)月后均達(dá)到30mg。與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，Ⅲ期臨床試驗(yàn)18個(gè)月內(nèi)，Chronocort組生化指標(biāo)持續(xù)改善，80%的17-OHP(早晨<36nmol/L)和雄烯二酮達(dá)標(biāo)，與基線檢查時(shí)達(dá)標(biāo)率分別為52%和45%有明顯的提高。Chronocort治療后受試者報(bào)告的臨床獲益主要體現(xiàn)在生育力改善，包括8例患者(僅1例接受標(biāo)準(zhǔn)治療)月經(jīng)恢復(fù)，1名男性患者有睪丸腎上腺殘余瘤病史，記錄精子數(shù)量改善(從應(yīng)用Chronocort治療前的10萬/mL到治療期間的1.03億/mL)。3例患者和4例患者的伴侶成功妊娠(無一例接受標(biāo)準(zhǔn)治療)；試驗(yàn)中Chronocort組沒有出現(xiàn)腎上腺危象，而標(biāo)準(zhǔn)治療組3名患者出現(xiàn)腎上腺危象，未發(fā)現(xiàn)其他與研究干預(yù)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，均顯示Chronocort藥物的安全性和有效性。

參與Ⅲ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)的患者被邀請參加Chronocort治療的開放擴(kuò)展研究[25]。在擴(kuò)展期研究中，隨著時(shí)間的推移，Chronocort平均劑量從30mg下降到20mg，受試者維持了基線時(shí)良好的體質(zhì)量，沒有出現(xiàn)體重增加。盡管氫化可的松的劑量比標(biāo)準(zhǔn)替代療法(15～25mg/天)的劑量減少了33%，但疾病控制有所改善。但有4名患者在應(yīng)用18個(gè)月以上時(shí)出現(xiàn)腎上腺危象，有14名受試者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件，其中1名低鉀血癥被認(rèn)為與Chronocort治療相關(guān)。Chronocort長期應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步積累。

2 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑

ACTH升高是21-OHD腎上腺雄激素產(chǎn)生的主要驅(qū)動(dòng)因素，因此抑制ACTH釋放是21-OHD最合理的治療方法。促腎上腺皮質(zhì)激素合成和釋放的主要調(diào)節(jié)因子是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)，由下丘腦分泌，通過垂體門脈系統(tǒng)，直接作用于垂體ACTH受體。

人體內(nèi)存在兩種不同類型的CRF受體：一是主要存在于垂體的1型受體(CRF1)和主要存在于外周組織的2型受體(CRF2)[26]。體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CRF1受體拮抗劑可直接作用于垂體，減少ACTH 的釋放[27-28]。目前，有兩種選擇性的、非甾體類CRF1受體拮抗劑的口服劑型正在研究中[29]：分別是Crinecerfont(Neurocrine Biosciences，Inc，USA)和Tildacerfont(Spruce Biosciences，USA)，有望成為治療21-OHD的新型藥物。

3 腎上腺類固醇激素靶向治療藥物

21-OHD是由于21羥化酶缺乏所致，因此可通過腎上腺類固醇生成途徑進(jìn)行靶向治療。在21-OHD患者中試驗(yàn)了兩種阻斷不同水平腎上腺類固醇生成途徑的藥物，醋酸阿比特龍(美國新澤西州)和奈瓦尼米(美國米蘭多市)[30-31]。

由于雄激素生物合成需要17α-羥化酶/17,20-裂解酶，因此使用17α-羥化酶/17,20-裂解酶抑制劑來控制21-OHD中雄激素的過量產(chǎn)生并避免使用超生理劑量的糖皮質(zhì)激素是一種合理的方法。醋酸阿比特龍是阿比特龍的前體物質(zhì)，是一種有效的17α-羥化酶/17,20-裂解酶抑制劑。在藥物去勢治療中加入醋酸阿比特龍可抑制循環(huán)中的睪酮水平，提高去勢抵抗的前列腺癌患者的生存率[32]。在醋酸阿比特龍1期劑量遞增試驗(yàn)中，6名患有21-OHD的成年女性在口服氫化可的松(20mg/天)的基礎(chǔ)上，每天早晨加服100mg或250mg醋酸阿比特龍，持續(xù)6d[30]，結(jié)果顯示服用100mg/天阿比特龍的患者，雄烯二酮平均值從給藥前的764ng/dL(26.7nmol/L)降至254ng/dL(8.9nmol/L)，服用250mg/天的患者，五名受試者(83%)的平均雄烯兒童達(dá)到正常水平，從664ng/dL(23.2nmol/L)23.2降至126ng/dL(4.4nmol/L)。服用100mg/天和250 mg/天的雄烯二酮平均水平在第6d進(jìn)一步下降至66ng/dL和38ng/dL(2.3和1.3nmol/L)。在應(yīng)用阿比特龍治療的前列腺癌患者中，經(jīng)常出現(xiàn)繼發(fā)于11-脫氧皮質(zhì)酮積聚所致的高血壓、低鉀血癥和外周水腫，但在21-OHD患者中未觀察到此種現(xiàn)象，考慮是因?yàn)?1-OHD患者中孕酮不能向11-脫氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化所致。除了可降低糖皮質(zhì)激素的劑量外，阿比特龍引起的雄激素和雌激素合成減少可能有助于21-OHD的青春期前兒童實(shí)現(xiàn)正常的線性生長，這一假設(shè)目前正在臨床試驗(yàn)NCT02574910中驗(yàn)證。由于臨床前研究中發(fā)現(xiàn)阿比特龍對性腺類固醇生成的影響和潛在的不良胎兒影響，因此阿比特龍不適合用于成年男性或育齡女性的長期治療。

奈瓦尼米是?；o酶A：膽固醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶1(ACAT1)或甾醇O-?；D(zhuǎn)移酶1(SOAT1)的抑制劑，該酶是催化游離膽固醇酯轉(zhuǎn)化為膽固醇酯的主要酶。在較低濃度下，奈瓦尼米可減少3種腎上腺皮質(zhì)類固醇途徑中的腎上腺類固醇生成。在2期臨床試驗(yàn)中，10名控制欠佳的21-OHD成人接受了最低劑量的奈瓦尼米治療(125mg，每日兩次)，持續(xù)2周，然后進(jìn)行單盲2周安慰劑洗脫[31]，如果沒有達(dá)到17-OHP≤2倍高限的目標(biāo)，則奈瓦尼米逐步增加至1000mg，每日兩次。兩名受試者達(dá)到主要終點(diǎn)，另外5名受試者17-OHP下降幅度在27%至72%之間。奈瓦尼米最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)(30%)，一名受試者因嚴(yán)重不良事件(腸炎)而停止研究。但在對2b期研究進(jìn)行中期審查后，針對21OHD-CAH的奈瓦尼米的進(jìn)一步開發(fā)被停止，該階段研究顯示，該方案的有效性不足，無法繼續(xù)進(jìn)行下去。

4 外周雄激素作用的靶向藥物治療

高雄激素血癥或糖皮質(zhì)激素過量導(dǎo)致的不良結(jié)果可以通過補(bǔ)充生理劑量的糖皮質(zhì)激素來解決。該方案在一項(xiàng)為期2年的28例21-OHD兒童試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，該試驗(yàn)隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)氫化可的松治療組和氫化可的松減量+氟他胺(雄激素受體拮抗劑)+睪內(nèi)酯(芳香化酶抑制劑，抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素)治療組[33]，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的生長曲線和骨骼成熟正?；?，該治療策略的有效性和安全性的長期研究已經(jīng)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)(NCT00001521)。

5 結(jié)論與展望

雖然對21-OHD的病理生理機(jī)制已經(jīng)有了更深的理解，同時(shí)也認(rèn)識(shí)到目前的治療方法并不理想。氫化可的松顆粒劑、緩釋劑的研發(fā)上市對提高21-OHD患兒的生活質(zhì)量有積極的意義。CRF1受體拮抗劑和腎上腺酶阻滯劑聯(lián)合氫化可的松有望降低控制欠佳的21-OHD患者的雄激素水平及改善健康狀況。皮下泵入氫化可的松治療，可以為兒童提供準(zhǔn)確的劑量，更好地模擬皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律。其他各種療法正在臨床前開發(fā)中，包括抗ACTH單克隆抗體[34]、ACTH受體拮抗劑[35]、基因療法[36-39]和細(xì)胞療法[40]。通過細(xì)胞重組技術(shù)將來自于成纖維細(xì)胞、血液和尿液的細(xì)胞生成腎上腺皮質(zhì)樣類固醇分泌細(xì)胞，將其移植到小鼠腎上腺或腎包膜中后，這些細(xì)胞是存活的[40]。此外，通過慢病毒將野生型21羥化酶編碼基因[40]運(yùn)送至21-OHD患者體內(nèi)，逆轉(zhuǎn)了其受損的類固醇生成途徑。目前，有一項(xiàng)基因治療試驗(yàn)(NCT04783181)建議使用腺相關(guān)病毒來拷貝21-羥化酶編碼基因。雖然大部分治療策略并不能完全停用糖皮質(zhì)激素，但基于基因和細(xì)胞的治療，預(yù)計(jì)有望通過替代21羥化酶本身來產(chǎn)生皮質(zhì)醇和控制雄激素[36]。