陳雪巖，孟興凱

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）起源于胃腸道的間葉組織，可發(fā)生于胃腸道任何部位，最常見(jiàn)的兩個(gè)部位是胃（50%～60%）和小腸（30%～40%）。GIST也可發(fā)生于胃腸道之外，被稱(chēng)為胃腸外間質(zhì)瘤（extragastrointestinal stromal tumor，EGIST），約占所有GIST的6%～7%[1]。發(fā)生于胰腺的EGIST極為罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外雖有報(bào)道，但多以個(gè)案形式報(bào)道?，F(xiàn)就筆者診治的1 例胰腺間質(zhì)瘤患者并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探討其臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后。

1 病例資料

患者男性，62歲，因“間斷性劍突下、左上腹疼痛1 月余”，無(wú)惡心嘔吐、無(wú)腹瀉、無(wú)發(fā)熱及皮膚鞏膜黃染，于2019年10月14日入院。查體：上腹部壓痛（+）、無(wú)反跳痛及肌緊張，Murphy征（-），可觸及上腹部一腫塊。入院輔助檢查：凝血、血肝腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物均未見(jiàn)明顯異常。腹部增強(qiáng)CT：胰腺體尾部不規(guī)則囊實(shí)性腫物，壁厚內(nèi)見(jiàn)分隔呈多囊狀，囊壁中度強(qiáng)化，考慮胰腺體尾部黏液性囊腺瘤（圖1A）。完善術(shù)前相關(guān)檢查化驗(yàn)，排除手術(shù)禁忌證于2019年10月27日行胰腺體尾部及脾臟切除術(shù)。術(shù)中見(jiàn)胰體尾部腫塊22 cm×11 cm，邊界不清，仔細(xì)分離，從胰腺體部切斷胰腺組織，胰腺殘端給予縫扎，結(jié)扎切斷脾動(dòng)靜脈，完整切除后送病理。由于手術(shù)創(chuàng)面較大，滲血較多，術(shù)中輸血漿430 mL，紅細(xì)胞4 U。病理檢查：大體標(biāo)本囊內(nèi)大量魚(yú)肉樣組織，胰體尾部梭形細(xì)胞腫瘤伴囊性變（圖1B）。免疫組化：SMA（-）、S100（-）、Desmin（-）、CD34（++）、Ki-67（+10%）、ALK（-）、CD117（++）（圖1C）、Dog-1（++）（圖1D）。根據(jù)蘇木精-伊紅染色法（HE）及免疫組化結(jié)果支持胰腺間質(zhì)瘤診斷。按照胃腸道間質(zhì)瘤分期標(biāo)準(zhǔn)屬于高風(fēng)險(xiǎn)度，按照間葉組織生物學(xué)行為標(biāo)準(zhǔn)至少為低級(jí)別肉瘤。術(shù)后由于經(jīng)濟(jì)等原因患者未服用伊馬替尼，隨訪(fǎng)24個(gè)月，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

圖1 患者男性，62歲，胰腺間質(zhì)瘤增強(qiáng)CT（圖A）、組織病理學(xué)（圖B，HE，×400）及免疫組化（圖C、D，×400）

2 文獻(xiàn)回顧

檢索Pubmed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，以“胰腺”“間質(zhì)瘤”為檢索詞，經(jīng)過(guò)篩選，納入38例患 者[2-22]。其中男16例，女22例。臨床表現(xiàn)：多為腹痛或腹部不適（66.67%），可伴有乏力、體重減輕等，還有部分患者因體檢發(fā)現(xiàn)，值得注意的是本組病例均無(wú)黃疸表現(xiàn)，有別于胰腺癌。38 例患者術(shù)前腫瘤標(biāo)志物都正常，均行腹部CT檢查，大部分提示囊實(shí)性腫物，邊界較清楚。腫瘤位置：位于胰頭18 例，胰尾11 例，胰體尾6 例，胰頭體2 例，胰體1 例。38例患者均行手術(shù)治療。手術(shù)方式：根據(jù)腫瘤位置行不同手術(shù)方式，胰頭及胰頭體腫瘤，除2例剖腹探查外，其余均行胰十二指腸切除術(shù)；胰體尾腫瘤大部分行胰體尾及脾切除術(shù)，少部分行胰體尾切除術(shù)；胰尾腫瘤，絕大多數(shù)行胰尾及脾切除術(shù)，少部分行胰腺部分切除術(shù)。隨訪(fǎng)情況：獲得隨訪(fǎng)34例，失訪(fǎng)4例。34例患者的總隨訪(fǎng)時(shí)間為1～30個(gè)月，其中8例發(fā)生局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，75%為肝轉(zhuǎn)移。其中有7例為高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例（核分裂象＞5/50 HPF），其中3例術(shù)后常規(guī)服用伊馬替尼。

3 討論

3.1 胰腺間質(zhì)瘤的流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)

GIST是起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，實(shí)質(zhì)上由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，屬交界性腫瘤，有惡變潛能，其發(fā)病率很低，大約為（15～20）/100萬(wàn)人，而發(fā)生在胰腺的間質(zhì)瘤更為罕見(jiàn)[23]。

胰腺間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)多不明顯，無(wú)特異性，早期由于腫瘤體積較小一般無(wú)癥狀，隨著腫瘤的增長(zhǎng)以及疾病的進(jìn)展，多表現(xiàn)為腹痛或腹部不適，同時(shí)可伴有乏力、體重下降、貧血等消耗性表現(xiàn)，而有30%左右的患者因體檢發(fā)現(xiàn)。本組39 例患者中66%以上因?yàn)楦雇椿蚋共坎贿m就診。其發(fā)病率男性多于女性，中老年人多見(jiàn)，病變多位于胰腺頭部及尾部[14]。

3.2 胰腺間質(zhì)瘤的診斷

胰腺間質(zhì)瘤診斷較為困難，影像學(xué)檢查對(duì)本病無(wú)特異性表現(xiàn)，縱觀(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)合本院病例，39例患者中術(shù)前無(wú)1 例考慮胰腺間質(zhì)瘤。近年來(lái)有人提出如果CT表現(xiàn)腫塊血管豐富而淋巴轉(zhuǎn)移少見(jiàn)可作為本病的一個(gè)影像學(xué)特點(diǎn)，同時(shí)也有研究認(rèn)為CT表現(xiàn)腫瘤囊變壞死、鈣化等都有助于診斷胰腺間質(zhì)瘤。Hung等[24]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)本病囊性變最為多見(jiàn)（62.3%），筆者診治的患者CT顯示的就為巨大囊性變。并且本病腫瘤標(biāo)志物均不高，如果術(shù)前影像學(xué)提示胰腺腫瘤，但腫瘤標(biāo)志物正常，應(yīng)考慮本病。最近，尋航等[25]報(bào)道，MPR、CTA對(duì)術(shù)前胰腺間質(zhì)瘤的診斷具有一定的價(jià)值，可判定腫瘤的來(lái)源與周?chē)鞴俚年P(guān)系，并且可為外科手術(shù)設(shè)計(jì)和實(shí)施提供很大的幫助。但病理學(xué)檢查仍是確診胰腺間質(zhì)瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，免疫組化標(biāo)記通常是CD117、CD34、Vimentin、Dog-1 呈陽(yáng)性表達(dá)[11，26]，其中CD117 在GIST和EGIST陽(yáng)性率可達(dá)96.12%～100%，有確診意義。近年張鵬等[27]提出胰腺間質(zhì)瘤CD117和DOG-1常雙陽(yáng)性表達(dá)，推薦兩者聯(lián)用以提高檢出率，降低誤診率，我院該患者免疫組化CD117和DOG-1均顯示為陽(yáng)性，與上述觀(guān)點(diǎn)一致。

3.3 胰腺間質(zhì)瘤的治療

外科手術(shù)是胰腺間質(zhì)瘤的首選治療方法，首要的治療目標(biāo)就是完整切除腫瘤即達(dá)到R0切除，但需注意的是，大部分患者手術(shù)時(shí)瘤體較大，甚至與周?chē)M織粘連，很難達(dá)到R0切除。值得強(qiáng)調(diào)的是分離時(shí)動(dòng)作一定要輕柔，避免瘤體破裂導(dǎo)致醫(yī)源性腹腔播散[28]。筆者治療患者胰體尾部腫物，行胰體尾及脾切除術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤體較大且為囊實(shí)性，決定先行囊內(nèi)液體減壓，保護(hù)囊壁周?chē)M織，吸引器吸引控制液體外漏以防污染腹腔，瘤體剝除后送病理，達(dá)到R0切除，由于該病淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少見(jiàn)，因此不應(yīng)常規(guī)清掃區(qū)域性淋巴結(jié)，故筆者團(tuán)隊(duì)未清掃淋巴結(jié)，手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)后恢復(fù)可，12 d出院，至今仍定期隨訪(fǎng)，無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

回顧文獻(xiàn)只有累及胰頭者采用胰十二指腸切除術(shù)，其余均采用局部腫瘤及脾切除術(shù)。隨著外科技術(shù)，特別是腹腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，Showalter和覃勇輝等[2，11]等建議行腹腔鏡下胰腺腫物切除術(shù)治療胰腺間質(zhì)瘤，具有手術(shù)安全、對(duì)患者創(chuàng)傷小、術(shù)后患者恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，隨訪(fǎng)無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。筆者認(rèn)為隨著科技的進(jìn)步以及手術(shù)技術(shù)的提高，對(duì)于胰腺間質(zhì)瘤患者來(lái)說(shuō)，微創(chuàng)技術(shù)有望成為經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師的常規(guī)方法，在世界范圍內(nèi)得到更多的應(yīng)用。

現(xiàn)有研究提示，該病術(shù)后極易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為50%～65%，本次回顧的文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)早期內(nèi)有四分之一以上的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移甚至死亡。而且，此病對(duì)化療和放療又不敏感，有報(bào)道稱(chēng)其有效率僅為10%和5%[4]。為了解決術(shù)后生存率較低問(wèn)題，針對(duì)c-kit基因或PDGFRα基因突變[29]，Trabelsi和Kwon等[3，14]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后應(yīng)用伊馬替尼可以明顯提高治療效果，延長(zhǎng)患者生存期。但是，通過(guò)對(duì)GIST患者觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者最終會(huì)對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥性[30-31]。伊馬替尼失敗后多激酶抑制劑（舒尼替尼和雷戈拉非尼）被批準(zhǔn)應(yīng)用于GIST，給許多對(duì)伊馬替尼耐藥甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者帶來(lái)了福音[32]。然而，這些藥物僅對(duì)影響特定外顯子的突變有效，在臨床應(yīng)用中受到一定的限制[33]。并且Shinagare等[34]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)使用舒尼替尼治療后會(huì)導(dǎo)致胰腺體積減小。CT掃描顯示使用舒尼替尼組的胰腺體積顯著低于治療前（中位體積：58.4 cm3vs76.1 cm3，P=0.001）。因此筆者認(rèn)為，舒尼替尼在胰腺間質(zhì)瘤中的應(yīng)用應(yīng)該謹(jǐn)慎，以免發(fā)生胰腺萎縮，導(dǎo)致胰腺內(nèi)外分泌功能不足。最近，瑞普替尼和阿伐他尼的批準(zhǔn)滿(mǎn)足了尚未滿(mǎn)足的臨床需求。目前的證據(jù)支持瑞普替尼具有更廣泛的KIT突變抑制譜，并在I期試驗(yàn)中取得初步結(jié)果。Kwon等[14]和Marqueen等[35]建議，如果術(shù)前腫瘤較大，無(wú)法達(dá)到R0 切除可術(shù)前行伊馬替尼靶向治療，待腫瘤縮小后再行根治性治療，可以提高手術(shù)根治率、減少?gòu)?fù)發(fā)率、延長(zhǎng)患者生存期。術(shù)前使用伊馬替尼也可使GIST細(xì)胞減少，降低出血、腫瘤破裂或術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[36]。雖然以上新靶向藥物以及新輔助治療都是對(duì)GIST的研究，但筆者認(rèn)為這些藥均是針對(duì)c-kit基因或PDGFRα基因突變這一原理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也應(yīng)適用于胰腺間質(zhì)瘤，但需我們進(jìn)一步臨床研究確定。

3.4 胰腺間質(zhì)瘤的預(yù)后

胰腺間質(zhì)瘤預(yù)后較差，5 年生存率僅為50%～65%，目前影響預(yù)后的因素尚不清楚，段怡等[12]回顧分析了59例胰腺間質(zhì)瘤患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)核分裂象＞5個(gè)/50 HPF是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是其結(jié)論與Yang等[5]結(jié)論不一致，后者認(rèn)為核分裂數(shù)＞10個(gè)/50 HPF與患者預(yù)后有關(guān)。分析原因可能是病例資料不足，且有部分資料丟失，獲得的結(jié)果仍有不足之處，但是，相信隨著病例數(shù)積累，胰腺間質(zhì)瘤的神秘面紗將被揭開(kāi)。

4 小結(jié)

胰腺間質(zhì)瘤比較罕見(jiàn)，我們對(duì)此病的認(rèn)識(shí)還不足，同時(shí)對(duì)此病資料有限，不足以對(duì)其作出完整而全面的結(jié)論。但是可以得出，該病臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)表現(xiàn)多無(wú)特異性，當(dāng)CT表現(xiàn)腫塊血管豐富而淋巴轉(zhuǎn)移少、腫瘤體積較大、有囊變壞死、鈣化等時(shí)可高度懷疑此病，確診仍需病理及免疫組化特別是CD117 支持。但是由于該腫瘤易發(fā)生擴(kuò)散，筆者不建議術(shù)前進(jìn)行穿刺活檢，以防延穿刺針道進(jìn)行擴(kuò)散。若高度懷疑此病，應(yīng)盡早行手術(shù)治療（R0切除）；如果達(dá)不到R0切除，術(shù)前可行伊馬替尼靶向治療，待腫瘤縮小后再手術(shù)治療。但無(wú)論R0 還是非R0 術(shù)后均應(yīng)聯(lián)合伊馬替尼治療，可以減少患者的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者生存期。隨著舒尼替尼、雷戈拉非尼、瑞普替尼、阿伐他尼被批準(zhǔn)為GIST治療的新標(biāo)準(zhǔn)，GIST患者預(yù)后得到顯著改善，但對(duì)胰腺間質(zhì)瘤是否具有同樣效果尚需我們進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)考慮到該病極易復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移，定期復(fù)查和隨訪(fǎng)非常重要，以便進(jìn)一步治療。