周江敏，陳琳，張志偉，陳孝平

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院 肝臟外科中心，湖北 武漢 430030）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，其病死率居惡性腫瘤的第三位[1]。臨床上，對中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅰa、Ⅰb，即腫瘤數(shù)目＜3個、腫瘤最大徑＜5 cm、肝功能分級為Child-Pugh A/B級的早期肝癌患者，肝移植、肝切除或者微波消融（microwave ablation，MWA）治療均是有效的治療方法[2]，治療方案的選擇主要受腫瘤部位、大小、肝硬化程度、肝儲備功能等因素的影響。目前對于肝儲備功能良好，剩余肝體積足夠的患者肝切除仍作為臨床上主要的治療方法[3]。然而，肝癌患者多伴有不同程度的肝硬化、肝功能不良等，大范圍切除肝組織會增加術(shù)后肝衰竭風(fēng)險，同時肝切除對術(shù)后肝功能影響明顯，因此肝切除并不適用于所有早期肝癌患者。對于高齡、嚴重肝硬化、肝儲備功能不足患者，MWA治療因創(chuàng)傷小、對肝功能影響小等特點，可作為肝切除的替代治療。臨床研究表明，對于早期肝癌，尤其是最大徑≤2 cm的腫瘤，MWA治療效果與肝切除效果相近[4]。此外，MWA治療主要適用于肝臟深面腫瘤或中央型肝癌，對于周圍型腫瘤或近大血管、重要臟器腫瘤，MWA的安全性和消融效果仍存在爭議。研究表明，消融的效果受到腫瘤部位的影響，靠近大血管的病灶有消融不完全的風(fēng) 險[5-6]，因為腫瘤靠近大血管，部分熱量會因“熱沉效應(yīng)”被帶走，導(dǎo)致靠近血管一側(cè)的腫瘤組織無法達到額定溫度而發(fā)生不完全壞死[7]。消融靠近重要臟器，如膽囊、結(jié)腸、胃等部位的病灶，可能會發(fā)生臟器熱損傷的風(fēng)險[8-9]。本研究分析本中心接受MWA原發(fā)性肝癌患者的一般臨床特征，明確影響患者長期生存的獨立危險因素，探究特殊部位病灶消融的可行性和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月至2018年5月華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科中心收治的所有診斷為原發(fā)性肝癌并接受MWA治療的患者，通過篩選納入254例合格的病例。

排除標準：（1）不符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷；（2）MWA術(shù)前接受其他抗癌治療；（3）肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)行微波消融；（4）CNLC分期非Ⅰa、Ⅰb期；（5）腫瘤最大徑＞5 cm；（6）肝功能Child-Pugh C級，且凝血功能正常；（7）術(shù)前吲哚菁綠15 min滯留率＞30%；（8）微波術(shù)后的3個月內(nèi)未行CT或MRI檢查，無法評估病灶消融情況者。

1.2 特殊部位病灶和消融不完全的界定

特殊部位病灶：肝癌距門靜脈一或二級分支、肝靜脈主支及下腔靜脈小于5 mm，或距離膽囊、結(jié)腸、胃、膈肌等小于5 mm[10]。

消融不完全：患者在MWA治療后5天內(nèi)行超聲造影檢查，如病灶內(nèi)有明顯的造影劑填充，則認定為消融不完全，或者術(shù)后3 個月內(nèi)的任何一次增強 CT或MRI提示消融區(qū)內(nèi)或邊緣有異常強化，也被認定為消融不完全[11]。對于消融不完全患者，可再次行MWA治療。

1.3 儀器設(shè)備

超聲儀器：Esaote MyLab 90 彩色多普勒超聲診斷儀，配置超聲造影功能，選用腹部凸陣探頭CA431及CA541，頻率1～8 MHz。微波治療儀：南京億高醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，型號ECO-100A。微波針有效長度18 cm，直徑14 G。

1.4 微波消融治療

術(shù)前超聲造影確定病灶部位。局麻或靜脈麻醉，超聲引導(dǎo)確定最佳穿刺部位，在超聲實時引導(dǎo)下微波針經(jīng)皮緩慢刺入腫瘤至針尖位于腫瘤底部以下0.2～0.4 cm，使微波針的發(fā)射部位覆蓋腫瘤底部，治療時輸出功率設(shè)定為60 W。

經(jīng)皮微波消融：對于最大徑≤2 cm的腫瘤，單針單點一次性消融完成；對于最大徑＞2 cm腫瘤，采用單針多點多次消融。判斷消融完成的指標如下：在超聲實時監(jiān)測下，消融區(qū)表現(xiàn)為一個清晰可辨的高回聲區(qū)，這與既往研究的經(jīng)超聲證實的病理壞死區(qū)域一致[12]。在對鄰近大血管或肝外器官的病灶進行消融時，通過電極尖端周圍產(chǎn)生的微氣泡來確定消融區(qū)，微氣泡在超聲上表現(xiàn)為清晰的高回聲。一旦微氣泡的范圍到達大血管或肝外器官邊界，即刻停止消融，以避免損傷相應(yīng)組織器官。

腹腔鏡微波消融：肉眼直視下經(jīng)皮插入微波針，對于最大徑≤2 cm的腫瘤，刺入腫瘤中心，單針單次完成消融；對于最大徑＞2 cm腫瘤，微波針插入腫瘤包膜，多點消融腫瘤周圍，最后插入腫瘤中心，完成瘤體消融，缺血帶超過腫瘤周圍1 cm停止消融，視作消融完成。

1.5 術(shù)后隨訪

術(shù)后半年每月隨訪一次，監(jiān)測肝臟彩超和（alpha-fetoprotein，AFP）、異常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）水平，必要時行超聲造影檢查。前3個月至少行增強CT或MRI檢查一次，評估消融效果。術(shù)后半年至2年每3個月隨訪一次，之后每半年隨訪一次。隨訪截止2020 年10 月10 日。無復(fù)發(fā)生存時間（recurrence free survival，RFS）為微波消融治療至肝內(nèi)病灶進展或最后一次隨訪的時間?？傮w生存時間（overall survival，OS）為微波消融治療至患者死亡或最后一次隨訪時間。采用電話、門診、住院等隨訪方式來確定患者的生存狀況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料符合正態(tài)分布采用（）表示，不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)四分位間距[M（IQR）]描述；分類變量采用頻數(shù)和百分比描述。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線的繪制采用RStudio 4.1.0軟件。Log-rank（Mantel-Cox）檢驗比較組間復(fù)發(fā)率和生存率的差異。采用Cox風(fēng)險比例模型確定生存的危險因素，采用Logistic回歸分析確定消融不完全的危險因素。P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

納入的254 例原發(fā)性肝癌患者的年齡、性別等臨床和病理資料詳見表1。本組82.3%（209/254）患者乙肝表面抗原陽性，89.8%（228/254）患者有肝硬化，16.1%（41/254）患者AFP＞400 ng/mL。腫瘤最大徑（2.1±0.7）cm，85.8%（218/254）患者腫瘤單發(fā)。Child-Pugh評分為B級的患者接受短期護肝治療后均轉(zhuǎn)為A級。61例特殊部位腫瘤中46例腫瘤靠近大血管，15例腫瘤靠近肝外器官，具體分布見表2。本組82.7%（210/254）腫瘤經(jīng)皮微波，17.3%（44/254）腫瘤經(jīng)腹腔鏡微波消融。隨訪29～129個月，平均隨訪（57±22）個月[52（38～70）個月]。

表1 254例微波消融患者臨床病理資料

表2 特殊部位肝癌的分布

2.2 生存情況

隨訪截止時69.7%（177/254）患者復(fù)發(fā)，44.9%（114/254）患者死亡。所有接受微波治療的患者的中位RFS為39（95%CI29～50）個月（圖1）；中位OS為68（95%CI55～80）個月（圖2）。腫瘤在特殊部位的患者（61例）中位OS為62（95%CI34～90）個月，非特殊部位患者（193例）OS為70（95%CI59～81）個 月，兩組生存時間無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.160）（圖3）。

圖1 254例微波消融患者的無復(fù)發(fā)生存時間曲線

圖2 254例微波消融患者的總體生存時間曲線

圖3 特殊部位和非特殊部位微波消融患者總體生存時間曲線

2.3 生存相關(guān)危險因素分析

表3 顯示了影響微波患者長期生存的危險因素分析。單因素和多因素分析表明，腫瘤最大徑＞3 cm [風(fēng)險比（hazard ratio，HR）1.954，95%CI1.276～2.992]、Child-Pugh B級（HR2.183，95%CI1.481～3.217）、血小板計數(shù)（platelet，PLT）＜50×109/L（HR4.344，95%CI2.878～6.555）是影響患者長期生存的獨立危險因素。

表3 與生存相關(guān)的單因素和多因素Cox比例回歸分析

2.4 并發(fā)癥情況

根據(jù)Clavien-Dindo分級系統(tǒng)對并發(fā)癥嚴重程度的分類，Ⅲ、Ⅳ級并發(fā)癥包括大量的胸腹腔積液、肝膿腫、膽漏、空腔臟器損傷、呼吸衰竭、腎衰竭、肝衰竭，需要外科處理或需ICU管理。本研究254例患者中，發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級并發(fā)癥16例（6.3%）。其中大量的胸腹腔積液8 例，肝膿腫3 例，肝衰竭1 例，肺部感染2 例，腹腔出血1 例，結(jié)腸損傷1 例。特殊部位與非特殊部位患者Ⅲ、Ⅳ級并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[9.8%（6/61）vs5.2%（10/193），P=0.226]。

2.5 不完全消融的危險因素分析

254例患者中21例患者為不完全消融，占8.3%。其中，14 例經(jīng)歷了至少1 次的重復(fù)消融，6 例重復(fù)消融后行經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療，1例行肝移植。納入 消融方式（經(jīng)皮）、術(shù)前AFP（＞400 ng/mL）、腫瘤最大徑（＞3 cm）、腫瘤數(shù)目（多發(fā)）、腫瘤部位（特殊部位）共5個變量。Logistic回歸分析顯示，只有腫瘤最大徑＞3 cm是腫瘤消融不完全的獨立危險因素[比值比（odd ratio，OR），8.841 95%CI3.322～23.527]，腫瘤部位并不會導(dǎo)致病灶消融不完全，見表4。

表4 消融不完全的單因素和多因素分析

3 討論

接受MWA的患者多數(shù)存在肝功能不良、肝硬化嚴重，肝儲備功能較差、年齡較大、合并基礎(chǔ)疾病等諸多問題[13]。本研究納入的患者中，術(shù)前肝功能Child-Pugh分級為B級的比例達到了20.9%，肝硬化比例達到了89.8%。這些既是患者接受微波治療而不選擇肝切除的原因，同時也是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的因素之一。

本研究通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)肝功能Child-Pugh B級、PLT＜50×109/L是影響患者長期生存的獨立危險因素。首先，術(shù)前肝功能Child-Pugh B級的患者往往存在明顯的肝損害，術(shù)前短期的護肝治療并不能完全改善肝功能，雖然微波消融對肝功能影響較肝切除小，但對于肝硬化嚴重患者，多次的MWA、TACE等局部治療難以避免地會損傷肝功能，最終患者可能會因肝功能衰竭而死亡。其次，脾功能亢進患者往往血小板多低于50×109/L。既往研究表明，脾功能亢進時機體免疫細胞數(shù)量和功能均不足，抑制性的免疫微環(huán)境有利于腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[14-16]，而且脾功能亢進往往伴隨明顯的肝硬化，對于微波術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，多采用再次MWA、TACE、靶免治療或局部治療聯(lián)合全身治療等，而上述治療手段在控制腫瘤進展的同時會不可避免地會損傷正常肝組織，患者最終可能會因肝功能惡化而死亡。本研究在隨訪過程中也發(fā)現(xiàn)，接受多次MWA或合并TACE治療的患者，肝臟體積縮小，尤其是對伴有嚴重肝硬化的患者，肝臟體積縮小會加重肝功能惡化，因為合并肝硬化的肝臟再生能力弱，且增生的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能均不完整[17]，隨著損傷的加重，部分患者出現(xiàn)慢性肝功能衰竭，最后因大量腹水、黃疸等肝衰竭死亡。但相比腫瘤進展所帶來的死亡風(fēng)險而言，MWA在控制腫瘤進展、延長患者生存時間方面意義更為重大。我們認為，良好的肝功能是患者獲得持續(xù)治療機會和長期生存的前提。MWA具有微創(chuàng)、損傷小、對肝功能影響小等特點，是肝功能不良患者肝切除理想的替代治療方法，但每次MWA、TACE等治療造成的肝臟組織的損傷不可忽視。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)消融特殊部位的病灶與非特殊部位病灶的近、遠期生存率并不存在統(tǒng)計學(xué)差異，消融的成功率與腫瘤位置無關(guān)。既往部分研究認為，MWA靠近大血管周圍腫瘤，由于血流的“熱沉效應(yīng)”而出現(xiàn)消融不完全的現(xiàn)象，近大血管周的消融治療是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素[18]。同樣，對于靠近肝外器官的病灶，由于臟器內(nèi)氣體的干擾，超聲定位欠佳[19]；或者為避免臟器損傷等嚴重后果而減少消融時間，最終可能會導(dǎo)致病灶消融不完全[20]。但多數(shù)研究卻認為，MWA靠近血管、臟器的病灶消融大體上是安全且消融效果確切，消融效果并未受到腫瘤部位影響[21-25]。本研究也發(fā)現(xiàn)，特殊部位腫瘤與其他部位腫瘤在消融安全性和效果不存在統(tǒng)計學(xué)差異。本研究也并未發(fā)現(xiàn)消融毗鄰肝外臟器的腫瘤導(dǎo)致臟器損傷的風(fēng)險增高的現(xiàn)象，原因可能是多數(shù)腫瘤大小在2 cm左右，MWA的時間通常較短，大部分在6 min以內(nèi)，加之超聲精準的定位，微波的絕大部分熱量均作用于腫瘤組織，并不會對空腔臟器造成不可逆的損傷。此外，也并未發(fā)現(xiàn)消融靠近血管腫瘤而導(dǎo)致消融不完全和肝梗死、膽漏、門靜脈血栓、出血等嚴重并發(fā)癥的情況。本研究中的16例Ⅲ、Ⅳ級并發(fā)癥的發(fā)生多是由于術(shù)前肝功能不良、營養(yǎng)狀態(tài)差導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)胸腹水、肝膿腫、肺部感染、肝衰竭等情況。故總體上，MWA是安全有效的且與腫瘤部位無關(guān)。然而，消融的效果卻與腫瘤大小相關(guān)。Logistic回歸分析顯示，腫瘤最大徑＞3 cm是不完全消融的獨立危險因素。通常認為，消融的范圍需覆蓋整個瘤體同時覆蓋到瘤周正常組織至少0.5 cm 才能保證完全消融[5]。微波的有效工作范圍大約為一個3 cm的球體，當腫瘤最大徑＞3 cm，消融往往很難一次完成，但單針多點多次消融也并不適用于所有患者。因為腫瘤的消融需考慮微波針的入路問題，微波針在穿刺路徑上需避開大血管、重要臟器，故當腫瘤過大同時穿刺入路的選擇受限時，單針單次消融可能會導(dǎo)致腫瘤消融不完全。

既往研究表明，消融不完全的病灶，腫瘤的侵襲性會增強，腫瘤進展加快[26-28]。本研究254例患者21例消融不完全患者中14例經(jīng)歷了重復(fù)消融，隨訪過程中有11例出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，其中7例肺轉(zhuǎn)移，2例骨轉(zhuǎn)移，2例肺轉(zhuǎn)移合并骨轉(zhuǎn)移。但本研究尚未發(fā)現(xiàn)重復(fù)消融與肝外轉(zhuǎn)移之間存在相關(guān)性。故本研究認為，重復(fù)消融一個病灶并不會增加腫瘤肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險，但本研究樣本較少，結(jié)論尚需大樣本數(shù)據(jù)的驗證。

總之，原發(fā)性肝癌的MWA總體上是安全、有效的，且適用于特殊部位的腫瘤。消融最大徑＞3 cm腫瘤存在消融不完全的風(fēng)險。腫瘤最大徑＞3 cm、Child-Pugh B級、PLT＜50×109/L是影響MWA術(shù)后患者長期生存的危險因素。