文/侯茜

出生缺陷是妊娠常見的并發(fā)癥之一，也是計劃生育管理中比較棘手的問題。控制出生缺陷是提升出生人口質(zhì)量，響應(yīng)優(yōu)生優(yōu)育政策及降低新生兒殘疾及死亡率的關(guān)鍵舉措。目前，出生缺陷已經(jīng)成為影響公共衛(wèi)生安全的重要問題，需要引起極大的重視，采取必要的防控措施，降低新生兒家庭經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)。從目前的醫(yī)療水平看，出生缺陷尚無治愈及改善方案。因此，采取必要的產(chǎn)前篩查，及時發(fā)現(xiàn)出生缺陷風(fēng)險，加強(qiáng)進(jìn)一步的監(jiān)測，采取必要的干預(yù)措施，是行之有效的防控方案。目前，產(chǎn)前篩查應(yīng)用已經(jīng)比較普遍，具有簡單、經(jīng)濟(jì)及無創(chuàng)的特點。其中，孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查就是一種科學(xué)的檢驗方式，這種檢查通過對孕婦血液中的血清甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)、游離雌三醇(Unconjugated Estriol，uE3)、人 絨 毛 膜 促 性 腺 激 素(Human chorionic gonadotropin，β-HCG)、抑制素A進(jìn)行檢測，可與孕婦孕周及年齡、體質(zhì)量等因素結(jié)合進(jìn)行綜合評估，能夠有效評估21-三體綜合征（Down syndrome，DS）、18-三體綜合征（Edwards syndrome，ES）、神 經(jīng) 管 缺 陷（Neural tube defect，NTD）風(fēng)險。通過對血清學(xué)產(chǎn)前診斷篩查出的高風(fēng)險患者進(jìn)行進(jìn)一步的羊水穿刺及B超檢查，能夠進(jìn)一步明確診斷。本次研究對2020年11月至2021年11月于本院實施血清學(xué)產(chǎn)前篩查的2000例孕中期孕婦進(jìn)行研究，分析其血清學(xué)產(chǎn)前篩查結(jié)果，分析其在出生缺陷防控中的意義?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2020年11月至2021年11月開展研究，將2000例于本院實施產(chǎn)前篩查的孕中期孕婦作為研究對象。孕婦年齡18-45歲，平均年齡（27.2±5.6）歲；其中，18-25歲1000例，30-35歲562例，35歲及以上438例；孕周（14-20+6）周，平均孕周（17.5±2.0）周，（14-15+6）周280例，（16-17+6）周580例，（18-19+6）周900例，（20-20+6）周240例；體重38-85kg，平均（65.2±3.2）kg。其中，<45kg 200例，45-54kg 900例，55-64kg 500例，65-75kg 280例，75-85kg 120例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：孕婦均在本院建檔，產(chǎn)前進(jìn)行規(guī)律檢查，資料完整；孕婦可正常溝通；孕婦及家屬對本研究知情同意；排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全者；精神疾病等影響本研究效能者；中途失訪者。本次研究報經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

獲得孕婦及家屬知情同意后，通知其在孕（14-20+6）周入院進(jìn)行血清學(xué)產(chǎn)前篩查。檢查前一晚需禁食，次日抽取其空腹肘靜脈血3-5ml，分離血清后，使用克曼庫爾特Uni Cel DX 800全自動化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測。檢測過程中選擇Per-kinElmer公司提供的試劑盒檢驗，嚴(yán)格按照說明書操作。采用時間分辨熒光免疫分析技術(shù)進(jìn)行血清AFP、uE3、β-HCG、抑制素A濃度檢測，并通過檢測結(jié)果計算中位數(shù)倍數(shù)（MOM值），使用PE公司生產(chǎn)的篩查內(nèi)嵌軟件計算篩查風(fēng)險值。其中，DS截斷值為1∶270,高于此值評估為篩查結(jié)果陽性，ES截斷值為1∶350，高于此值判定篩查結(jié)果陽性，NTD陽性評估標(biāo)準(zhǔn)為AFP≥2.5MOM。對孕婦孕周、年齡以及體重等資料進(jìn)行收集，綜合評估出生缺陷風(fēng)險。對于篩查出DS及ES、NTD高風(fēng)險孕婦，繼續(xù)采用羊水穿刺、B超檢查。其中，DS及ES高風(fēng)險孕婦均于17-24周進(jìn)行羊水穿刺測試，于超聲引導(dǎo)下，抽取20ml的羊水，進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)及染色體核型分析，以此作為產(chǎn)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。NTD高風(fēng)險孕婦則在血清學(xué)產(chǎn)前篩查后18-24周進(jìn)行B超系統(tǒng)檢查，將準(zhǔn)確的檢查結(jié)果告知孕婦，在其知情同意下進(jìn)行進(jìn)一步的處理。通過廠家提供的本地區(qū)孕婦MOM值變化，及時進(jìn)行MOM值調(diào)整，以有效篩查出出生缺陷風(fēng)險病例。檢測過程中，嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，即在標(biāo)本檢測前，進(jìn)行伯樂三水平產(chǎn)前篩查質(zhì)控品檢測，得出質(zhì)控結(jié)果后，再進(jìn)行標(biāo)本檢測。所有經(jīng)過本次篩查后的孕婦，均電話隨訪血清學(xué)篩查及羊水穿刺及B超篩查結(jié)果。并跟蹤隨訪至產(chǎn)后1個月。

1.3 觀察指標(biāo)

分析不同孕周血清學(xué)檢查結(jié)果與系統(tǒng)值對比情況，系統(tǒng)值由廠家提供；分析產(chǎn)前血清學(xué)篩查結(jié)果，靈敏度=真陽性/（真陽性+假陽性），特異度=真陰性/（真陰性+假陽性），準(zhǔn)確度=（真陽性+真陰性）/總例數(shù)，均以百分?jǐn)?shù)表示；分析各年齡段孕婦產(chǎn)前血清學(xué)篩查陽性結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

本次研究應(yīng)用SPSS21.0軟件實現(xiàn)數(shù)據(jù)的分組處理、錄入以及統(tǒng)計分析，均數(shù)采用t值進(jìn)行檢驗，百分制數(shù)據(jù)采用因此導(dǎo)致值進(jìn)行檢驗， 在數(shù)據(jù)對比差異中，P<0.05時證明數(shù)據(jù)差異滿足統(tǒng)計學(xué)意義標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 不同孕周血清學(xué)檢查結(jié)果與系統(tǒng)值對比情況對比

從血清學(xué)產(chǎn)前篩查結(jié)果與系統(tǒng)值的對比結(jié)果看，二者在AFP、β-HCG以及uE3、抑制素A四項指標(biāo)的檢測值上具有較高的一致性，對比無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。見表1。

表1 不同孕周血清學(xué)檢查結(jié)果與系統(tǒng)值對比情況對比（±s）

2.2 產(chǎn)前血清學(xué)篩查結(jié)果分析

2000例孕婦經(jīng)產(chǎn)前綜合診斷結(jié)果及產(chǎn)后隨訪檢出出生缺陷25例，血清學(xué)產(chǎn)前篩查檢出靈敏度為92.0%(23/25)，特異度為99.9%（1974/1975），準(zhǔn)確性為99.9%（1997/2000），與綜合診斷結(jié)果對比無顯著差異（P>0.05）。見表2。

表2 產(chǎn)前血清學(xué)篩查結(jié)果分析（n,%）

2.3 各年齡段孕婦血清學(xué)產(chǎn)前篩查陽性結(jié)果分析

2000例產(chǎn)前篩查產(chǎn)婦中，年齡≥35歲孕婦篩查高風(fēng)險比例為18.7%，最終確診DS1例，年齡<35歲孕婦篩查高風(fēng)險26.2%，最終確診DS 15例、ES 4例、NTD 5例，總檢出24例，年齡≥35歲與年齡<35歲孕婦在血清學(xué)產(chǎn)前篩查高風(fēng)險比例及陽性確診例數(shù)上對比有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 各年齡段孕婦產(chǎn)前血清學(xué)篩查陽性結(jié)果分析(n,%)

3 討論

產(chǎn)前篩查是目前國家納入“出生缺陷干預(yù)工程”中的重點防控項目，屬于三級預(yù)防體系中二級預(yù)防的內(nèi)容。目前，我國產(chǎn)前篩查孕婦的比例在20%左右，新生兒出生缺陷的比例高達(dá)17.5%左右，如此高的出生缺陷率必然會直接影響到出生人口質(zhì)量。從出生缺陷的占比情況看，DS發(fā)生率最高，NTD最低，而DS篩查也是孕期篩查的重點內(nèi)容。對于出生缺陷目前并無治療方案，發(fā)生流產(chǎn)及死胎的概率非常高。而出生后，嬰兒會攜帶先天性的殘疾，且終身無法治愈。因此，對于出生缺陷的防控應(yīng)從產(chǎn)前篩查這一源頭入手開展干預(yù)。

目前，產(chǎn)前進(jìn)行AFP、β-HCG以及UE3、抑制素A的孕中期血清學(xué)篩查已經(jīng)成為臨床診療的共識。這種產(chǎn)前篩查方式操作簡單，且操作性強(qiáng)，可重復(fù)操作，患者不需要承受痛苦，且相比有創(chuàng)檢查的安全性進(jìn)一步提升。對于孕婦來說，這種產(chǎn)前篩查方法更加安全，其依從性較高。研究顯示，DS發(fā)病原因與多因素導(dǎo)致的母體生殖細(xì)胞中第21號染色體異變?yōu)槿w有關(guān)。作為一種先天性智力障礙性疾病，DS發(fā)病后，新生兒存活率高，但智力發(fā)育低下，即使成年后也不具備生活自理能力，給其家人及社會造成極大的負(fù)擔(dān)。ES也是一種染色體異常性疾病，表現(xiàn)為母體發(fā)育過程中第18號染色體異變?yōu)槿w。這種出生缺陷性疾病會導(dǎo)致新生兒畸形，可導(dǎo)致極高的出生后死亡率。NTD也表現(xiàn)為先天畸形，可導(dǎo)致新生兒出生后大腦發(fā)育不全。針對上述疾病對新生兒出生質(zhì)量的影響，需要加強(qiáng)產(chǎn)前篩查，以及時發(fā)現(xiàn)出生缺陷，進(jìn)行進(jìn)一步的處理。進(jìn)行跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，DS及ES通過血清學(xué)產(chǎn)前篩查可有效檢出高風(fēng)險。其中，β-hCG 作為DS篩查的主要標(biāo)志物，尤其是在妊娠中期的檢出率高。DS發(fā)病后母體血清游離β-hCG 水平在1.9MOM左右，而健康人群則在1.0MOM左右。不僅如此，β-hCG 高水平還會導(dǎo)致一些產(chǎn)科并發(fā)癥。在早期研究中，發(fā)現(xiàn)母體血清AFP與DS發(fā)病表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)。AFP還是診斷NTD的重要標(biāo)志物，一般在母體血清中檢出高AFP濃度，出現(xiàn)無腦兒及脊柱裂的概率非常高，而在高度懷疑NTD后，可通過孕期超聲進(jìn)行進(jìn)一步的明確診斷。研究顯示，NTD新生兒死亡率高，出生者可出現(xiàn)嚴(yán)重的殘疾。血清AFP升高是NTD篩查陽性的評估指標(biāo)，其敏感度可達(dá)到85%以上，也是其他標(biāo)志物無法取代的敏感性指標(biāo)。UE3屬于胎兒腎上腺皮質(zhì)、肝臟和胎盤合成的女性雌激素，隨著胎兒代謝水平發(fā)生變化。研究顯示，DS母體血清UE3水平較健康人群低，且UE3水平降低與β-hCG 能夠作為DS評估的標(biāo)準(zhǔn)。抑制素A是妊娠中期唐篩的最佳單項標(biāo)志物， 聯(lián)合AFP、 游離β-hCG 和UE3組成的四聯(lián)唐篩可能是目前最有效的妊娠中期篩查策略。

本次研究進(jìn)行血清學(xué)產(chǎn)前篩查價值的分析，結(jié)果顯示，血清學(xué)產(chǎn)前篩查結(jié)果與系統(tǒng)值在血清AFP、uE3、β-HCG、抑制素A四項指標(biāo)的檢測值上具有較高的一致性，對比無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。AFP在胎兒母體發(fā)育中起著關(guān)鍵的作用，可促胎兒成熟，而β-HCG則與胎盤功能發(fā)育有密切的關(guān)系，uE3是胎盤發(fā)育所需的類固醇激素，對胎盤發(fā)育也有促進(jìn)作用，抑制素A在唐氏綜合征胎兒的母體血清中明顯升高，比其他標(biāo)志物相對獨立。在本次對2000例孕中期產(chǎn)婦進(jìn)行血清學(xué)產(chǎn)前篩查過程中，發(fā)現(xiàn)各孕周AFP、B—HCG、uE3、抑制素A MOM檢測值與系統(tǒng)內(nèi)嵌值有著較高的一致性，也說明其中存在較小的偏倚度。說明通過血清學(xué)產(chǎn)前篩查具有較高的準(zhǔn)確性，可避免漏診或誤診發(fā)生，也說明目前血清學(xué)產(chǎn)前篩查方法能夠充分滿足當(dāng)?shù)卦袐D產(chǎn)前篩查的需求。2000例孕婦經(jīng)產(chǎn)前綜合診斷結(jié)果及產(chǎn)后隨訪檢出出生缺陷25例，包括21-三體綜合征（DS）16例，18-三體綜合征（ES） 4例，神經(jīng)管缺陷（NTD） 5例，血清學(xué)產(chǎn)前篩查檢出出生缺陷的靈敏度為92.0%，特異度為99.9%，準(zhǔn)確性為99.9%，與綜合診斷結(jié)果對比無顯著差異（P>0.05）。這一研究結(jié)果，也說明血清學(xué)產(chǎn)前篩查對出生缺陷性疾病的篩查價值高，能夠充分滿足孕中期孕婦出生缺陷防控的需求。年齡<35歲血清學(xué)產(chǎn)前篩查高風(fēng)險比例及陽性確診例數(shù)較年齡≥35歲孕婦比例更高（P<0.05）。 目前，我國孕婦群體中，以35歲以下比例居多，高齡孕婦占比較低，因此在產(chǎn)前篩查中，還應(yīng)重點進(jìn)行年齡35歲以下孕婦群體的篩查。高齡孕婦也是重點監(jiān)護(hù)對象，對于年齡在35歲以上的孕婦，血清學(xué)產(chǎn)前篩查的價值不大。為避免資源浪費，這類孕婦一般采取產(chǎn)前無創(chuàng)DNA直接進(jìn)行出生缺陷的產(chǎn)前診斷，能夠進(jìn)一步控制出生缺陷。尤其是對于具有基礎(chǔ)疾病或者先天性、遺傳性疾病的孕婦，需要加強(qiáng)產(chǎn)前無創(chuàng)DNA診斷。對于年齡在35歲以下的孕婦，數(shù)量較多，可先進(jìn)行血清學(xué)產(chǎn)前篩查，篩查出高風(fēng)險后，再進(jìn)一步實施產(chǎn)前明確診斷。這樣做的目的，是可以充分節(jié)省醫(yī)療資源，還能夠提升產(chǎn)前檢查及診斷的精確性。

綜上，在孕中期采取血清學(xué)產(chǎn)前篩查，是目前產(chǎn)前篩查中常用的檢查手段，這種篩查方法對出生缺陷性疾病的篩查較為準(zhǔn)確，可鎖定高風(fēng)險孕婦，指導(dǎo)其進(jìn)行進(jìn)一步的產(chǎn)前診斷，有助于積極進(jìn)行出生缺陷的控制。孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查具有操作方便、重復(fù)性強(qiáng)及費用低、無創(chuàng)等特點，臨床醫(yī)師及孕婦的接受度較高。對于一些基層地區(qū)未能開展DNA檢查的孕婦來說，孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查也可發(fā)揮篩查效果，降低出生缺陷對這些地區(qū)出生人口質(zhì)量的影響。