唐 萍，王 華，任發(fā)亮

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶 400014）

固定性藥疹（fixed drug eruption，F(xiàn)DE）是一種兒童常見的藥物不良反應(yīng)，常表現(xiàn)為單個境界清楚的暗紅色或紫紅色圓形斑片，可伴瘙癢、燒灼感，愈后有明顯的色素沉著［1］。皮損通常為單發(fā)，且有自限性。臨床上FDE有三種少見的特殊類型，即泛發(fā)型固定性 藥 疹（generalized fixed drug eruption，GFDE）、泛發(fā)性大皰性固定性藥疹（generalized bullous fixed drug eruption，GBFDE）、非色素沉著型固定性藥疹（non-pigmenting fixed drug eruption，NPFDE）［2］。目前兒童多發(fā)性FDE的報道較少，雖該病多不危及生命，但漏診或誤診會導(dǎo)致本病反復(fù)發(fā)作，可影響美容。筆者將對14例多發(fā)性FDE進(jìn)行臨床分析及文獻(xiàn)回顧。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年01月～2021年11月期間在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科就診第一診斷為固定性藥疹的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 皮損表現(xiàn)為典型的境界清楚的紫紅色、暗紅色圓形或橢圓形水腫性斑疹或斑片，后期有色素沉著；② 符合《中國臨床皮膚病學(xué)》［3］藥疹的診斷；③ 皮損數(shù)量有2枚及以上。

1.2 方法 回顧性分析14例多發(fā)性FDE患兒的發(fā)病年齡、性別、發(fā)病時間、致敏藥物、臨床表現(xiàn)及治療，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病年齡、性別及發(fā)病時間 14例患兒中，其中男性患兒8例（57.14%），女性患兒6例（42.86%），男女比例1.33∶1。從年齡分布來看，最小為1歲9月，最大為11歲3月，其中（0～2）歲1例（7.14%），（3～5）歲6例（42.86%），（6～14）歲7例（50%），平均年齡為6歲。就診時發(fā)病時間為3天～3年不等，其中僅2例（14.29%）患兒就診時為首次發(fā)病。

圖2 累及軀干的FDE

圖3 累及手部的FDE

2.2 致敏藥物 14例患兒中有6例（42.86%）具體致敏藥物不詳。2例（14.29%）致敏藥物為磺胺類，3例（21.43%）致敏藥物為NSAIDS，1例（7.14%）為阿莫西林，1例（7.14%）為阿莫西林+NSAIDS，1例（7.14%）為頭孢+去感熱+復(fù)方福爾可定。

2.3 臨床表現(xiàn) 所有患兒有2枚及以上的大小不等的紫紅色或鮮紅色的類圓形、圓形的斑片，部分為色素沉著，皮損表面未見水皰、大皰（見圖1—圖4）。可分布于口、眼、鼻、頸部、軀干、肛周、陰囊、四肢、手足指趾。具體累及部位見表1，提示口唇眼瞼為最容易累及的部位（共9例）。多發(fā)性固定性藥疹也可只發(fā)生于手足和四肢皮膚（1例）。14例患兒中有3例患兒皮疹伴癢痛感，余患兒無自覺癥狀。1例患兒出疹期間伴有發(fā)熱。其中有10例既往有被誤診史。

圖1 累及雙側(cè)眼瞼的FDE

圖4 累及足背的FDE

表1 多發(fā)性FDE患兒皮損的分布部位及例數(shù)

2.4 治療 所有患兒均停用可疑致敏藥物，其中4例未再予以其他處理，5例外用糖皮質(zhì)激素+口服二代抗組胺藥，2例口服二代抗組胺藥及復(fù)方甘草酸苷片，1例口服激素及二代抗組胺藥，1例口服激素及外用糖皮質(zhì)激素。1例靜脈輸注復(fù)方甘草酸苷及口服二代抗組胺藥。

3 討論

固定性藥疹（FDE）是藥疹中較為常見的類型。在兒童藥物不良反應(yīng)中占14%～22%，僅次于麻疹樣紅斑型藥疹［4］。大多報道認(rèn)為該病發(fā)病率無明顯的性別差異［1］。但也有報道指出，多發(fā)性FDE更好發(fā)于同時有多種用藥史的女性患者［5］，本研究顯示多發(fā)性FDE在兒童中無明顯性別優(yōu)勢（1.33∶1）。FDE可發(fā)生于全年齡段，但具體好發(fā)年齡段現(xiàn)尚無統(tǒng)一認(rèn)識，在本研究中，多發(fā)性FDE更多出現(xiàn)在2歲以上的兒童中。FDE的皮損常表現(xiàn)為邊界清楚的鮮紅斑、紫紅斑或色素沉著，首次用藥后多在7天后出現(xiàn)，再次接觸致敏藥物可在30分鐘至8小時內(nèi)出現(xiàn)［6］，皮損可反復(fù)出現(xiàn)在同一部位。多無自覺癥狀，偶有瘙癢和疼痛，因此較多患兒未及時就診。研究中11名無自覺癥狀的患兒就診時病程已長達(dá)半年以上。FDE的皮損可發(fā)生于全身任何部位，但更傾向發(fā)作于皮膚較薄弱的部位，如口唇、生殖器、肛周等，以及既往有過燒傷、咬傷、HSV感染的部位［6］。多發(fā)性FDE的皮損同樣可出現(xiàn)在全身任何部位，但有研究認(rèn)為多發(fā)性FDE較FDE更不易累及黏膜，多分布于軀干和四肢［2］，在本研究中，有5例（35.71%）患兒皮損未累及黏膜，分布在四肢或軀干。

目前已報道有超過100種藥物可引發(fā)FDE，常見致敏藥物為抗生素如磺胺類、硝基咪唑類、喹諾酮類及NSAIDS［7］。多發(fā)性FDE在國內(nèi)外目前的報道中，致敏藥物以抗菌素及NSAIDS為主［8］。但亦有約20%～30%的患者難以明確致敏藥物，甚至沒有明確的用藥史。在本文中可追溯到用藥史的患兒的致敏藥物以NSAIDS、磺胺類及頭孢青霉素類為主，有2例無法確定具體的致敏藥物，因患兒同時服用多種藥物有關(guān)。6例（42.86%）患兒未詢問到明確用藥史，這跟患兒就診時的病程已過長及癥狀較輕而未引起家長重視有一定關(guān)系，另有報道指出食品添加劑如酒石黃、一些補(bǔ)藥、流感疫苗等也有引發(fā)FDE［7］。

FDE的免疫反應(yīng)已被廣泛研究，被藥物抗原激活的CD8細(xì)胞早期可釋放細(xì)胞毒性介質(zhì)如IFN-γ ，后期聚集的CD8細(xì)胞、CD4細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞可破壞角質(zhì)形成細(xì)胞及黑素細(xì)胞，使黑素顆粒滲入真皮層［9］。停藥后，表皮基底層開始再生，炎癥細(xì)胞開始凋亡，再生過程中，真皮巨噬細(xì)胞吞噬泄漏的黑色素并留在該部位，即臨床所見到的色素沉著過度?；讓咏琴|(zhì)形成細(xì)胞在再生過程中釋放白細(xì)胞介素15（IL-15），導(dǎo)致常駐記憶CD8+T細(xì)胞的形成。常駐記憶CD8+T細(xì)胞與FDE在同一部位復(fù)發(fā)有關(guān)。目前認(rèn)為兒童和成人FDE 的發(fā)病機(jī)制是一樣的［10］。

FDE的病理改變主要是界面皮炎及色素失禁，根據(jù)時期不同還可以有基底層細(xì)胞的水腫變性、海綿水腫、散在的角質(zhì)細(xì)胞壞死，血管周圍淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等改變［11］。但病理并非診斷該病的必要條件。當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型時，可考慮行病理活檢協(xié)助診斷。

FDE的診斷主要依靠特征性的皮疹表現(xiàn)及病史。臨床如果懷疑FDE又不能確診時，可考慮口服藥物激發(fā)試驗(yàn)或斑貼試驗(yàn)。但對于多發(fā)性FDE患者及不能耐受檢查的兒童，不應(yīng)進(jìn)行口服激發(fā)。斑貼試驗(yàn)需選擇在既往FDE皮損部位進(jìn)行，但其標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)尚未建立［11］。且多發(fā)性FDE的患兒，部分有同時服用多種藥物史，因此斑貼試驗(yàn)的可靠性亦存在爭議。因此，部分多發(fā)性FDE尤其是首次就診的患兒，存在了漏診、誤診。本研究中共有10例患兒曾被誤診。臨床上FDE需與接觸性皮炎、口腔潰瘍、單純皰疹、盤狀紅斑狼瘡、扁平苔癬等相鑒別，而多發(fā)性FDE需與多形紅斑、外傷鑒別，當(dāng)局部有糜爛、水皰出現(xiàn)時，還需與SJS/TEN、葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征、自身免疫性皰病等相鑒別。Semra demir等［12］有報道一例通過淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)（lymphocyte transformation test，LTT）確診了1例口服激發(fā)及斑貼試驗(yàn)均為陰性的多發(fā)性FDE，并明確了致敏藥物為氟康唑，以及與伊曲康唑并未存在交叉過敏，為臨床的診斷及致敏藥物篩選提供了新的思路。

無論是FDE還是多發(fā)性FDE，早期診斷并規(guī)避致敏藥物是治療的關(guān)鍵。有病例報道指出，F(xiàn)DE患者在多次暴露于致敏藥物后可以表現(xiàn)為多發(fā)性FDE［13］。同時需注意交叉過敏導(dǎo)致的皮疹復(fù)發(fā)，如磺胺類與四環(huán)素類［14］。飲水或靜脈補(bǔ)液可促進(jìn)藥物排出，外用糖皮質(zhì)激素及口服抗組胺藥可以緩解癥狀，輕度的口腔病變，可予以利多卡因、外用糖皮質(zhì)激素、碳酸鈣治療。對于嚴(yán)重的口腔黏膜累及，需住院治療及營養(yǎng)支持。對于生殖器受累明顯的患者，可予以濕敷減少刺激及避免感染［2］?？诜瞧べ|(zhì)激素可用于緩解嚴(yán)重皮疹的急性期。有報道提出環(huán)孢素亦有較好的療效［15］。本研究中的病例，有4例患兒僅停用致敏藥物后，皮疹可緩解。有2例患兒有系統(tǒng)短期使用小劑量激素，其余患兒均采用口服抗組胺藥、外用糖皮質(zhì)激素及使用復(fù)方甘草酸苷等進(jìn)行治療，預(yù)后均較好。對于12歲以上的兒童可外用氫醌乳膏改善色素沉著。

綜上，兒童多發(fā)性FDE在臨床上并不常見，因此在早期識別該病有一定困難，目前國內(nèi)外對兒童泛發(fā)性固定性藥疹的報道較少，不排除為漏診、誤診導(dǎo)致的病例數(shù)少，因此還需增強(qiáng)臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。