劉克帥，高 敏，張曉艷

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院皮膚病與性病科，北京 100029）

銀屑病是一種免疫介導的慢性炎癥性皮膚疾病，以紅斑、鱗屑伴有不同程度瘙癢為特征。全球發(fā)病率為2～3%，影響全世界超過1.25億人口。銀屑病常合并其他系統(tǒng)疾病如心血管疾病、代謝綜合征、關(guān)節(jié)損害、心理疾病等，給患者帶來嚴重的心理和生理負擔［1］。非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）作為一種遺傳易感性的肝臟代謝紊亂性疾病，是目前世界上最常見的肝病，在一般成年人中患病率約25%，為發(fā)達國家肝功能衰竭最常見的原因［2］，它包含了從單純的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）等一系列疾病譜，最終可走向肝纖維化、肝硬化、肝細胞肝癌等不良結(jié)局［3］。NAFLD與銀屑病一樣也是一種影響器官外系統(tǒng)的炎癥性疾病，特別是心血管系統(tǒng)已成為NAFLD患者死亡的主要原因［4，5］。臨床研究已證實銀屑病人群患NAFLD幾率較正常人群明顯升高，高達43～65%不等［3，6，7］，且NAFLD與更嚴重的銀屑病相關(guān)。

1 銀屑病和NAFLD的發(fā)病機制

1.1 銀屑病 銀屑病除了遺傳易感性外，先天及適應性免疫參與了發(fā)?。?］。在遺傳易感性基礎上，創(chuàng)傷、輻射、感染等損傷因素會啟動免疫炎癥級聯(lián)反應［9］。角質(zhì)形成細胞通過產(chǎn)生抗菌肽（AMPs）、防御素、趨化因子吸引中性粒細胞等炎癥細胞至皮膚中啟動先天免疫反應。此外，角質(zhì)形成細胞釋放自身核苷酸，與AMPs等形成復合物，通過TOLL樣受體激活樹突狀細胞成熟（cDC）并促進其向炎性DC（iDC）分化。成熟的cDC和iDC分泌TNF-α、IL-12和IL-23誘導適應性免疫細胞Th1和Th17的激活，產(chǎn)生IL-17、TNF-α等促炎細胞因子，IL-17等可通過刺激角質(zhì)形成細胞進一步釋放趨化因子如CCL20、CXCL1、CXCL2、CXCL9、CXCL10和CXCL11等，增加中性粒細胞及肥大細胞等向表皮的持續(xù)遷移，IL-17、TNF-α等炎癥因子還可直接作用于角質(zhì)形成細胞促進其持續(xù)的病理性增殖（圖1）。這一系列病理生理過程產(chǎn)生了包括真皮血管周圍炎、Munro微膿瘍和過度角化等現(xiàn)象的形成，使銀屑病皮損得以持續(xù)產(chǎn)生［9，10］。

圖1： 外傷、輻射等損傷因素導致角質(zhì)形成細胞（KC）受損，受損的KC釋放抗菌肽（LL-37）和自身核苷酸。 LL-37-自核苷酸復合物刺激Toll樣受體（TLR7和TLR9）激活樹突狀細胞，誘導產(chǎn)生IFN-γ、IL-12和IL-23繼而誘導Th1、Th22和Th17的成熟和分化，隨后產(chǎn)生IL-17，IL-22，TNF-α等作用于角質(zhì)形成細胞，產(chǎn)生IL-8等趨化因子而誘導中性粒細胞等炎癥細胞的聚集。

1.2 NAFLD NAFLD患病率高的原因在于它與飲食導致的肥胖密切相關(guān)。肥胖是一種與高熱量飲食和低體力活動相關(guān)的全球流行疾病，是導致胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）和血脂異常等代謝紊亂的最主要原因。實際上NAFLD患者通常有一種不健康的飲食模式，一方面大量攝入果糖和含有飽和游離脂肪酸、膽固醇的脂肪，另一方面攝入較少的抗氧化維生素和含多不飽和脂肪酸的脂肪。胰島素抵抗（IR）是NAFLD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?！岸未驌艏僬f”首次解釋了NAFLD的發(fā)生機制，“第一次打擊”是由于高脂、高糖的攝入和IR導致的肝細胞脂質(zhì)堆積，循環(huán)及肝臟中游離脂肪酸（Free fatty acids，F(xiàn)FAs）升高，這使得肝細胞對損傷因素易感性增加，這些損傷因素統(tǒng)稱為“二次打擊”，包括氧化應激（OS）、疾病易感性基因多態(tài)性增加、庫普費細胞（Kupfer Cell）釋放促炎癥細胞因子、脂肪細胞釋放脂肪因子、肝細胞凋亡失調(diào)以及肝星狀細胞（HSC）激活等［11］。后有學者提出出現(xiàn)了一種新的理論認為單純的脂肪肝與 NASH是IR引起的兩種獨立狀態(tài)。但這均認為IR在NAFLD發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用［5］。

圖2： 飲食、肥胖等因素促進IR的產(chǎn)生，IR導致肝臟脂肪沉積和炎癥增加，肝細胞對氧化應激等損傷因素易感性進而增加，不及時干預一部分人則逐步走向肝纖維化、肝硬化、肝細胞肝癌的不良結(jié)局。

2 銀屑病合并NAFLD的流行病學證據(jù)

銀屑病與NAFLD都是與全身炎癥密切相關(guān)的系統(tǒng)性疾病，通過代謝和免疫機制影響器官外系統(tǒng)［4］，這可能導致了銀屑病與NAFLD之間的串擾。諸多臨床證據(jù)表明銀屑病人群的NAFLD發(fā)病率顯著升高，部分患者還可進展為更為嚴重NASH，甚至肝纖維化、肝硬化等［3，6，7，12，13］，而伴隨了NAFLD的銀屑病患者也往往會有更嚴重的銀屑病，且有可能因為更高的炎癥負擔造成患者對治療藥物的抵抗［3，6，7］。為探索銀屑病和NAFLD之間的關(guān)系，我們從pubmed上匯總了從2009年至2020年之間關(guān)于兩者聯(lián)系的臨床研究并進行分析。

2.1 銀屑病患者患NAFLD幾率升高 Gisondi等［14］在2009年進行了一項納入130例銀屑病和260例健康對照的觀察性研究，率先提出銀屑病患者比正常人更容易罹患NAFLD（47% Vs 28%）。同年，Miele等［15］通過一項納入142例銀屑病患者和125例單純NAFLD的病例對照研究發(fā)現(xiàn)59.2%的銀屑病患者合并了NAFLD，其中有5名銀屑病患者接受了肝臟活檢，3例為更為嚴重的NASH。Roberts KK［16］后在2015年進行了相似的研究，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的NAFLD患病率為47%，對其中的52例銀屑病患者進行肝臟組織活檢后發(fā)現(xiàn)22%患有NASH。vander Voort等［17］在2014年開展一項納入2292名參與者的前瞻性隊列研究，其中118例為銀屑病患者，他們中的46.2%患有NAFLD，而非銀屑病患者的NAFLD患病率為33.3%，提出銀屑病是NAFLD的重要預測因素。同年，Abedini R等［7］開展一項納入123例銀屑病和123例健康對照的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者NAFLD患病率高于對照組（65.6% vs 35%）。有學者提出NAFLD是引起銀屑病患者肝細胞損傷的重要原因，如Tula等［12］于2017年開展了一項納入393名銀屑病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)引起病理性肝酶升高的原因為藥物（57%）和NAFLD（22%）。近兩年，探討兩者之間聯(lián)系的臨床研究仍在不斷進行，如Awosika（2018）等［18］的研究顯示銀屑病患者NAFLD發(fā)病率為21.2%，高于對照組的7.8%。Magdaleno（2019）等［3］研究顯示52%銀屑病患者存在肝臟脂肪變性。Ortolan（2019）等［19］的研究顯示NAFLD在銀屑病人群中發(fā)生率很高（65% Vs 35%）。

2.2 合并NAFLD的銀屑病患者病情更重 臨床研究發(fā)現(xiàn)NAFLD可以加重銀屑病病情。Gisondi等［14］指出銀屑病合并NAFLD患者（PSO-NAFLD）要比單純銀屑病患者有更高的PASI值，循環(huán)炎癥因子如CRP、IL-6等水平明顯升高，而脂聯(lián)素等抗炎細胞因子則顯著降低。Madanagobalane等［20］的研究也發(fā)現(xiàn)PSO-NAFLD患者往往具有更長的銀屑病病程和更重的病情。Roberts［16］等人的研究也同樣支持了合并NAFLD可加重銀屑病病情的觀點。但有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)PSO-NAFLD患者更容易患代謝綜合征或其組分如肥胖、高血脂、糖尿病或空腹血糖升高、高血壓等［3，6，7，14，15，18，20-22］，所以到底是代謝綜合征加重了銀屑病還是NAFLD單獨作用還是兩者共同作用的結(jié)果？這還需要研究去證實和探索。

2.3 銀屑病患者患有更嚴重的肝臟問題 因兩種疾病炎癥之間的疊加，患有銀屑病并發(fā)NAFLD患者的肝臟存在比單純NAFLD患者更嚴重的問題。Miele等人發(fā)現(xiàn)PSO-NAFLD患者與單純NAFLD患者相比有更高的NAFLD纖維化評分和AST/ALT＞1的情況［15］。此外，vander等人通過一項納入2466人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的晚期肝臟纖維化風險較正常人高出2.5倍，同時PSO-NAFLD患者較正常人發(fā)生晚期肝纖維化風險高出4倍，并認為銀屑病可以作為肝臟纖維化嚴重程度的預測因子［13］。Magdaleno等人發(fā)現(xiàn)14%的銀屑病患者存在中等嚴重程度的肝臟纖維化（≥7.6KPa）［3］。Gisondi等人的研究同樣支持這樣的觀點，其研究中銀屑病患者的NAFLD纖維化評分高于對照（-1.57±1.4 vs -3.10±1.5），多變量分析顯示銀屑病獨立于年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓和糖尿病，是肝纖維化進展的顯著預測因素［22］。以上研究均支持PSO-NAFLD患者要比單純的NAFLD患者有著更嚴重的肝臟纖維化風險。

3 銀屑病與NAFLD之間共同生物學特征

NAFLD與銀屑病之間的潛在聯(lián)系十分復雜，目前來說還不是十分明朗。已知的是兩種疾病常出現(xiàn)代謝異常的重疊，如胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥等代謝紊亂問題常出現(xiàn)在這兩類人群之中。

3.1 肥胖 在銀屑病人群中代謝綜合征發(fā)病率達31.4%［23］，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病合并代謝綜合征（Metabolic Syndrome，MS）的幾率與銀屑病嚴重程度呈正比。肥胖為MS的首要因素，研究發(fā)現(xiàn)重度銀屑病患者比輕度銀屑病患者往往更容易肥胖，肥胖是銀屑病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素［24］。Budu等人采用孟德爾隨機化研究了銀屑病發(fā)病與體重指數(shù)（Body mass index，BMI）的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)BMI每增加1 kg/m2，患銀屑病的幾率增加4%［25］。Han的研究也發(fā)現(xiàn)BMI和腰圍的增加與銀屑病發(fā)病幾率的增加密切相關(guān)［26］。同時肥胖對NAFLD的影響巨大，實際上肥胖者NAFLD患病率從57%到98%不等［5］。在過去20年里，NAFLD的發(fā)病率幾乎隨著肥胖率的升高呈線性上升趨勢。如在日本人群研究中，NAFLD在BMI ＜23、23～25、25～28和≥28 kg/m2的人群中患病率分別為10.5%、37.9%、58.4%和84.2%［27］。另外，我國的一項為期6年的前瞻性研究顯示從2007年至2013年期間，男性肥胖、超重和NAFLD患病率分別從15.8%上升至19.4%、35.9%至41.8%和23.5%至44.3%，女性分別為13.2%上升至18.8%、31.1%至37.5%和17.6%至43.1%［28］。此外，意大利人群中肥胖者NAFLD的患病率為75.8%，正常體重者僅為16.4%，肥胖者患NAFLD的風險較體重正常人相對危險性高出4.6倍。而當我們反向觀察時則發(fā)現(xiàn)NAFLD和它的炎癥形式NASH患者的肥胖患病率分別為51.3%和81.3%。這意味著肥胖可以影響NAFLD，NAFLD也可能通過肝臟IR、脂毒性等機制促進肥胖［29］。肥胖是銀屑病和NAFLD合并出現(xiàn)最常見也是最重要的生物學特征。

3.2 胰島素抵抗 銀屑病還與血糖代謝異常相關(guān)，如Gonzalez等人通過HOMA-IR模型研究了銀屑病患者的IR情況，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者相對于健康者的IR要嚴重的多（4.62±3.57 Vs 2.67±2.11，P＜0.004）［30］。至于II型糖尿病也是如此，美國一項納入47萬例銀屑病患者的大樣本回顧性真實世界研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的II型糖尿病風險為17.45%［31］。另一項納入38個涉及銀屑病和糖尿病研究的薈萃分析顯示銀屑病和糖尿病之間存在相關(guān)性，OR值為1.69（95%可信區(qū)間：1.51-1.89；P＜0.001）［32］。IR是血糖代謝異常乃至II型糖尿病的關(guān)鍵機制，在銀屑病炎癥狀態(tài)及肥胖狀態(tài)下，過度激活的炎癥細胞釋放炎癥因子如TNF-α、IL-6、IL-17等，以及過度增生的內(nèi)臟脂肪特別是白色脂肪釋放促炎性脂肪因子如瘦素、趨化素、抵抗素等，而抗炎脂肪因子如內(nèi)脂素等分泌則明顯減少，這些炎癥因子和脂肪因子的變化一方面可以誘發(fā)或加重銀屑病，另一方面也可降低胰島素敏感性［26，33］。胰島素的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路中的雷帕霉素復合體1（MTORC1）是銀屑病、肥胖、IR相互作用的關(guān)鍵靶點，在肥胖狀態(tài)下MTORC1活化，一方面可介導IR的產(chǎn)生，另一方面可引起銀屑病角質(zhì)形成細胞增殖活躍［34，35］。

IR同樣容易出現(xiàn)在NAFLD患者人群中，與不患有NAFLD的患者相比，患有NAFLD的患者往往有著嚴重的IR，特別是在脂肪組織水平上。目前已明確肝臟脂肪變性與胰島素作用受損以及II型糖尿病密切相關(guān)，約3/4的糖尿病患者患NAFLD，糖尿病患者NAFLD風險是非糖尿病患者的5倍［36，37］。IR是NAFLD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，Ortolan的研究已證實IR與NAFLD獨立相關(guān)［19］，IR常預示著NAFLD的發(fā)生。NAFLD特別是其炎癥形式NASH可釋放大量促炎癥、促凝血、促氧化和促纖維化介質(zhì)（如C-反應蛋白、IL-6、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制物-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β）等，這些因子既可加重胰島素抵抗，還可能在銀屑病病理生理過程中發(fā)揮重要作用［4］。因此，NAFLD又是代謝紊亂的早期預測因子。

3.3 血脂異常 銀屑病患者出現(xiàn)血脂代謝異常的幾率較正常人群明顯升高，這已在臨床研究中得到重視。大多數(shù)的研究顯示銀屑病與血脂代謝異常之間存在顯著關(guān)聯(lián)，但也有少數(shù)研究表達了相反的觀點。有研究表明，銀屑病患者血脂升高幾率較對照組明顯升高（44.1%＞26.3%），銀屑病患者血清甘油三酯水平顯著上升，高密度脂蛋白以及載脂蛋白A1水平顯著降低［38］。銀屑病和肥胖的系統(tǒng)性炎癥可能解釋了血脂紊亂發(fā)生的原因，細胞因子如IL-1、IL-6和TNF-a等在血清脂質(zhì)失調(diào)中發(fā)揮著重要作用，因其可能通過參與抑制脂蛋白脂酶的活性而降低甘油三酯清除率，升高甘油三酯水平［39，40］，還可能通過增加脂肪分解和刺激脂肪酸合成而升高血脂［41］。同樣，血脂異常在NAFLD患者中更容易出現(xiàn)，其血脂異常的特點通常為是TG和LDL-C水平的升高而HDL-C水平的降低，這可能是NAFLD患者患腦血管疾?。╟erebrovascular disease，CVD）風險增加的部分原因［42］。此外，NAFLD還與sd-LDL顆粒增加獨立相關(guān)，sd-LDL代表了一種新的CVD風險因素，NASH患者的sd-LDL水平可能比NAFLD患者更高。因此可能導致NASH患者的CVD風險高于NAFLD患者［43］。有研究提示NAFLD患者的脂蛋白譜發(fā)生改變?nèi)鏏poA1、ApoB、sd-LDL等，這主要由肝臟脂肪含量增加和IR所驅(qū)動的，而與肥胖無關(guān)［44］。

4 炎癥通路在銀屑病和NAFLD中的作用

TNF-α、IL-17A等是銀屑病發(fā)病中最重要的炎癥因子，它們通過促進趨化因子的產(chǎn)生以誘導中性粒細胞等炎癥細胞向表皮遷移，可直接影響角質(zhì)形成細胞的增殖和活化，與銀屑病皮損形成密切相關(guān)。在過去幾年里，針對這些炎癥因子已實現(xiàn)從基礎研究到開發(fā)治療銀屑病高效、快速藥物的轉(zhuǎn)化。炎癥通路也參與了NAFLD的發(fā)病過程，因肝臟脂肪沉積和炎癥的產(chǎn)生受IR的影響，外周IR主要由擴張的內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生脂肪因子促進TNF-α、IL-6和IL-17等促炎細胞因子產(chǎn)生所介導，而肝內(nèi)IR是因為脂肪組織釋放過多FFAs誘導肝臟二酰甘油積累和炎癥通路激活進而抑制胰島素信號傳導所致［45］（如圖3）。有研究發(fā)現(xiàn)在IL-17A和FFAs共同存在的條件下會顯著降低胰島素誘導的HepG2細胞（一種肝癌細胞）中胰島素受體底物1（IRS-1）和蛋白激酶B（AKT）磷酸化從而鈍化胰島素信號通路［46］。在IR和肝內(nèi)FFAs持續(xù)大量存在下肝臟內(nèi)脂肪持續(xù)堆積，超過肝細胞承受能力出現(xiàn)肝細胞的炎癥破壞產(chǎn)生NASH，IL-17A等炎癥因子參與了這一過程。

圖3： 脂肪組織功能紊亂產(chǎn)生過多的FFA進入血液循環(huán)，促使肝內(nèi)脂肪沉積。同時脂肪組織還會釋放過多的瘦素、IL-6、IL-17、TNF等促炎癥因子，與FFA一起可促進全身胰島素抵抗的形成，進而再次加劇肝臟脂肪沉積，同時也會加重銀屑病皮損。銀屑病局部所產(chǎn)生的TNF-α、IL-17等炎癥因子進入血液循環(huán)，一方面會加重全身IR，另一方面會協(xié)同脂肪組織釋放的促炎細胞因子和脂肪因子共同參與肝臟內(nèi)IR的形成，最終產(chǎn)生或加重NAFLD。VAT：內(nèi)臟脂肪；IR：胰島素抵抗；FFA：游離脂肪酸；leptin：瘦素；adiponectin：脂聯(lián)素。

臨床和基礎實驗已證實在肥胖、脂肪肝、高脂飲食狀態(tài)下，機體炎癥因子及炎癥細胞水平會明顯上升，如Rolla［47］等人以MCD（蛋氨酸膽堿缺乏）飲食喂養(yǎng)C57BL/6小鼠重現(xiàn)了人類NASH，其肝臟中的Th17細胞較正常小鼠高出4.7倍，IL-6、TNF-α、TGF-β以及IL-17水平都出現(xiàn)了明顯的增加。同樣，Tang等人［46］使用高脂飲食喂養(yǎng) C57BL/6小鼠8周誘導NAFLD模型發(fā)現(xiàn)，高脂飲食組小鼠與正常飲食組小鼠相比，其肝臟中Th17細胞數(shù)量及IL-17水平明顯更高。人類臨床研究也同樣發(fā)現(xiàn)了NAFLD患者肝臟內(nèi)的Th17 細胞亞群存在明顯升高的現(xiàn)象［48］。IL-17A受體表達于多種肝臟細胞上包括肝細胞、星狀細胞、Kupffer、內(nèi)皮細胞等［49］。IL-17A與肝臟細胞上的受體結(jié)合后，通過NF-κB和絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，刺激IL-8等趨化因子的分泌，誘導Kupffer、肝星狀細胞等炎癥細胞的浸潤，加劇肝組織炎癥、促進纖維化［2，50］。同時IL-17A還通過刺激IL-6產(chǎn)生進一步增強Th17分化成熟，分泌更多的IL-17A，促進NAFLD疾病持續(xù)進展［51］。使用藥物中和IL-17A或基因敲除IL-17A基因后實驗對象的肝臟便沒有或很少受到炎癥的影響［47，52］。

炎癥通路在銀屑病和NAFLD兩者之間起著橋梁的作用。肝臟和皮膚炎癥之間互相影響。IL-17A、TNF-α與其他炎癥因子共同促進銀屑病患者肝臟細胞中IL-17A基因及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基因RORc的表達增強，促進分泌IL-17A的Th17細胞、Kupffer細胞等肝臟炎癥細胞增多。肝臟中Kupffer細胞浸潤活化分泌TGF-β、IL-6、TNF-a、IL-23等細胞因子，與脂肪組織分泌的促炎脂肪因子、游離脂肪酸等共同促進Th17等炎癥細胞的分化成熟，參與炎癥級聯(lián)反應［53］。處于NASH階段的肝臟也會釋放大量促炎、促凝血、促氧化和促纖維化介質(zhì)如CRP、IL-6、IL-17、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制物、TGF-β等，這些促炎細胞因子通過循環(huán)到達皮膚促進角質(zhì)形成細胞增殖、增加炎癥以及上調(diào)各種趨化因子而加重銀屑?。?］。Vasseur等人證實了這一觀點，他們通過喂養(yǎng)小鼠高脂飲食、背部涂抹咪喹莫特的方法重現(xiàn)了NASH合并銀屑病的模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NASH小鼠的皮膚紅斑、鱗屑、表皮增殖現(xiàn)象較正常飲食小鼠更為嚴重，皮損中IL-17A和IL-22的表達水平比正常飲食小鼠高出近7倍。肝臟中TNF-α和IL-6轉(zhuǎn)錄表達增強，肝星狀細胞活化標志物α-SMA和TGF-β等均存在過度表達現(xiàn)象［54］。

5 結(jié)論

目前關(guān)于銀屑病和NAFLD之間的聯(lián)系還沒有受到臨床醫(yī)生的普遍重視，我們的綜述重點討論了銀屑病和NAFLD之間的相關(guān)流行病學證據(jù)、共有的生物學特征以及炎癥通路在銀屑病伴發(fā)NAFLD中的作用。雖然目前研究有限，臨床研究少之又少，但銀屑病和NAFLD之間的緊密聯(lián)系可見一斑，兩者之間互相影響的程度可能會超出我們的想象，當然這需要更多的研究去證實。若在臨床防治中，在治療銀屑病清除其皮損的同時，還能改善肝臟脂肪沉積與肝臟炎癥，防止其向肝纖維化、肝硬化、肝細胞肝癌等不良結(jié)局轉(zhuǎn)變，這對延長銀屑病患者壽命，改善患者生命質(zhì)量都具有重要臨床意義，同時也為探索治療NAFLD藥物新靶點奠定了基礎。