乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染呈世界性流行,據(jù)WHO報道，全球約有2.57億慢性HBV感染者

。據(jù)估計，目前我國一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7 000萬例，其中慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者2 000萬～3 000萬例

。乙型病毒性肝炎是慢性肝病進(jìn)展為肝硬化、肝癌等終末期肝病最常見的病因

?？共《局委熓侵委烠HB患者的關(guān)鍵措施。恩替卡韋可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，長期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的發(fā)生率

。多項權(quán)威指南/共識推薦：抗病毒治療，HBV-DNA應(yīng)控制在20 IU/ml以下以產(chǎn)生完全病毒學(xué)應(yīng)答

。若HBV-DNA持續(xù)/間歇處于20～2 000 IU/ml即為低病毒血癥，可顯著增加患者肝纖維化進(jìn)展風(fēng)險，進(jìn)而增加肝硬化、肝癌等終末期肝病發(fā)生風(fēng)險

。大量研究顯示,國產(chǎn)恩替卡韋分散片活性成分與進(jìn)口恩替卡韋片相同，長期規(guī)律口服國產(chǎn)恩替卡韋分散片可有效將HBV-DNA控制在20 IU/ml以下(即產(chǎn)生完全病毒學(xué)應(yīng)答)，顯著降低HCC風(fēng)險和肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險，且價格較低廉，成為很多患者的第一選擇

。為響應(yīng)國家醫(yī)保局、國家衛(wèi)健委、國家藥監(jiān)局等部門組織的以公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)為集中采購主體采購藥品，進(jìn)而解決藥品價格虛高問題號召，我院于2019年12月28日集采恩替卡韋片(北京百奧)。集采恩替卡韋片服用28 d僅需5.5元，價格是一般國產(chǎn)恩替卡韋分散片的1/37，但因上市時間短，其療效與安全性仍存在很多疑問。尤其對于已長期規(guī)律口服國產(chǎn)抗病毒藥物CHB患者而言，換藥長期口服集采恩替卡韋片對維持患者完全病毒學(xué)應(yīng)答等療效及安全性不確切。本研究旨在探究長期規(guī)律口服國產(chǎn)恩替卡韋分散片的CHB患者換藥口服集采恩替卡韋片的長期療效及安全性評估。

baby普通詞義為“嬰兒”，在科技英語中表示“微小的物體”。 如:baby car微型汽車；baby carrier輕型航空母艦；baby tower小型蒸餾塔。

1 資料與方法

回顧性分析2019年1月1日至2021年5月18日在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河醫(yī)院區(qū)感染肝病門診就診的CHB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》

；(2)接受國產(chǎn)恩替卡韋分散片治療至少1年已產(chǎn)生完全病毒學(xué)應(yīng)答；(3)年齡≥18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并HCV、HDV、HIV感染者；(2)曾用免疫抑制劑、干擾素患者；(3)肝移植患者；(4)依從性差，不能規(guī)律口服抗病毒藥物，不能定期至我院復(fù)查。按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，納入已長期口服國產(chǎn)抗病毒藥物治療超過1年，并產(chǎn)生完全病毒學(xué)應(yīng)答CHB患者，共計260例。根據(jù)納入研究后是否換藥，將納入后繼續(xù)服用國產(chǎn)恩替卡韋分散片的104例患者作為未換藥組；將納入后改為口服集采恩替卡韋(北京百奧)的156例患者作為換藥組。兩組劑量均為0.5 mg/d，納入后服用抗病毒藥物治療時間均超過48周，患者依從性好，能按要求定期至我院復(fù)查，復(fù)診同時了解依從性及藥物不良反應(yīng)。觀察終點為：納入研究期間，在治療24周及48周時，是否為持續(xù)性完全病毒學(xué)應(yīng)答，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(批號：2022-KY-0405)。

收集患者納入研究時的年齡、性別、ALT等基線情況，比較納入研究后治療24周及48周時的HBV-DNA、ALT、HBeAg、乙型肝炎病毒e抗體(HBeAg/抗-HBe)水平。(1)HBV-DNA：使用磁珠法提取總核酸(DNA/RNA)制備模板，再用乙型感染病毒核酸檢測試劑盒(熒光PCR法)定量人血清中HBV-DNA含量，檢測下限為20 IU/ml；(2)ALT：使用丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測定試劑盒(IFCC法)定量測定人血清或肝素血漿中ALT的活力，參考區(qū)間為：ALT<41 U/L；(3)HBeAg：使用乙型肝炎病毒e抗原測定試劑盒(時間分辨熒光免疫法)定量檢測血清標(biāo)本中HBeAg的含量，其檢測結(jié)果<0.6 NCU/ml為陰性；(4)抗-HBe：使用乙型肝炎病毒e抗體測定試劑盒(時間分辨熒光免疫法)定量檢測血清標(biāo)本中乙型肝炎病毒e抗體的含量，其檢測結(jié)果<1.0 NCU/ml為陰性。上述檢測均由本院檢驗中心專人完成。

260例患者納入研究時，HBV-DNA均低于檢測下線。比較兩組患者年齡、性別、ALT、HBeAg(+)、抗-HBe(+)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

均>0.05，見表1)。

2 結(jié)果

網(wǎng)絡(luò)整體內(nèi)向接近中心度標(biāo)準(zhǔn)差為7.164，外向接近中心度標(biāo)準(zhǔn)差為6.940，差異較小，且節(jié)點間差異沒有很大差異，說明三峽地區(qū)旅游節(jié)點的通暢程度較高，并沒有出現(xiàn)明顯的阻礙現(xiàn)象。個體節(jié)點以白帝城、解放碑、小三峽、三峽大壩、神女峰、重慶紅巖的內(nèi)外向中心度最高，表明這幾個節(jié)點與三峽地區(qū)其他景點通達(dá)性較好，受其他節(jié)點控制較弱，近20年過去了，游客在三峽旅游的游線組合中仍然包含這幾個經(jīng)典景區(qū)。相對這些景區(qū)，三峽旅游的經(jīng)典景區(qū)中衰落較快的景區(qū)為張飛廟、萬州港、大昌古鎮(zhèn)、小小三峽、三游洞、葛洲壩、名山、涪陵新城、三峽大瀑布。這些景區(qū)節(jié)點與其他景區(qū)節(jié)點依賴性較強(qiáng)，旅游目的地競爭力相對較弱。

兩組患者治療24周和48周時，HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

>0.05，見表3)。

在治療過程中，所有患者均未發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)和實驗室檢測結(jié)果異常。

260例患者納入研究時，均已規(guī)律口服國產(chǎn)恩替卡韋治療超過1年，HBV-DNA基線水平均低于檢測下線。納入研究后，治療24周時未換藥組完全病毒學(xué)應(yīng)答率為97.12%(101/104)，換藥組為96.79%(151/156)，兩者比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

=1.000)；治療48周時兩組患者HBV-DNA均低于檢測下線，完全病毒學(xué)應(yīng)答率均為100%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

>0.05)。

錢穆先生認(rèn)為，以政事領(lǐng)導(dǎo)民眾，仍是居上臨下，法制禁令，其效不能深入人心；導(dǎo)之而不從，以刑罰齊一之，民之有畏而已，其心無所感化。德者，在上者自己之人格與心地，以此為領(lǐng)導(dǎo)，乃人與人、心與心相感相通，非居上臨下之比。

對ALT明顯升高者(>2×ULN)抗病毒同時口服保肝藥(雙環(huán)醇50 mg，2次/d)治療至ALT恢復(fù)正常值后停藥。未換藥組與換藥組ALT復(fù)常率組間與組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

>0.05，見表2)。

3 討論

HBV屬嗜肝DNA病毒科，是有包膜的DNA病毒，為部分雙鏈環(huán)狀DNA

。HBV通過肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰釁f(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)作為受體進(jìn)入肝細(xì)胞

。侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV-DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板，延長正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)

。cccDNA半壽(衰)期較長，難以從體內(nèi)徹底清除，對慢性感染起重要作用

。因此，需長期抗病毒治療。目前，CHB患者可選擇的抗病毒治療方案有：核苷(酸)類似物(nucleoside analogues,NAs)，注射干擾素治療，或兩者聯(lián)合治療

。注射干擾素治療對患者人群有選擇性，絕大部分患者選擇規(guī)律口服抗病毒藥物治療，各大權(quán)威指南推薦一線治療口服抗病毒藥物主要是NAs,包括恩替卡韋、替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋

。大量研究數(shù)據(jù)顯示，采用恩替卡韋治療可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性較好，長期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率

。

我國國產(chǎn)恩替卡韋療效穩(wěn)定,與進(jìn)口恩替卡韋相比，在療效與安全性方面無差異，是很多患者首選的抗病毒藥物

。國產(chǎn)恩替卡韋療效確切，但價格昂貴。集采恩替卡韋，1個月僅需5.5元，顯著減輕CHB患者口服藥物費用負(fù)擔(dān)。雖然集采藥物一般會經(jīng)過3期臨床試驗觀察后投入使用，但目前暫無確切的文獻(xiàn)報道集采恩替卡韋的有效性與安全性。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者完全病毒學(xué)應(yīng)答率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但未換藥組和換藥組中分別有3例(3/104，2.88%)和5例(5/156，3.21%)間歇HBV-DNA陽性(均在20～2 000 IU/ml)，即為低病毒血癥，患HCC風(fēng)險較高，這可能是由于患者出現(xiàn)耐藥，應(yīng)檢測是否耐藥并調(diào)整NAs治療，推薦選擇新一代抗病毒藥物富馬酸丙酚替諾福韋

。有大量研究表明，服用恩替卡韋治療患者換為富馬酸丙酚替諾福韋治療后可提高或維持完全病毒學(xué)應(yīng)答率

。由于本研究為回顧性分析，納入研究時限較短，未追蹤患者后續(xù)治療方案及效果；兩組患者在不同節(jié)點均有ALT波動，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與患者飲食、休息、勞累、飲酒等有關(guān)，必要時可行口服保肝藥物治療

；HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

式中，QBCF為評價區(qū)域農(nóng)產(chǎn)品的重金屬生物可利用風(fēng)險商；A為研究區(qū)農(nóng)產(chǎn)品中重金屬的實測質(zhì)量分?jǐn)?shù)均值，mg·kg-1；C為研究區(qū)土壤中重金屬的實測質(zhì)量分?jǐn)?shù)均值，mg·kg-1；CS為土壤重金屬的限量值，采用GB 15618中規(guī)定的土壤污染風(fēng)險篩選值，mg·kg-1；S為農(nóng)產(chǎn)品重金屬的限量標(biāo)準(zhǔn)值，采用 GB 2762中規(guī)定的食物中污染物限量標(biāo)準(zhǔn)，mg·kg-1；SE為研究農(nóng)產(chǎn)品中重金屬i的實測值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。

綜上所述，集采恩替卡韋為安全抗病毒藥物，且價格低廉，可廣泛用于臨床。本試驗的不足之處在于試驗周期較短，納入患者數(shù)量較少，應(yīng)增加病例、延長抗病毒療程進(jìn)一步觀察集采恩替卡韋的抗病毒療效與安全性，為臨床指導(dǎo)用藥提供更充分的證據(jù)。

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