近年來，消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率逐年攀升，目前已成為影響人類健康的最大元兇。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國，胃癌和結(jié)直腸癌的發(fā)病率位于我國惡性腫瘤發(fā)病率的第2位和第3位

。在惡性腫瘤中，以PD-1和PD-L1單抗為主的免疫治療成為近年來研究的熱點(diǎn)之一，但其臨床療效有限，部分患者還會出現(xiàn)癌癥進(jìn)展的狀況。因此，尋找新型的靶點(diǎn)藥物是近年來研究的熱點(diǎn)。Sema4D，又稱CD100，是Semaphorins家族中的一員，是一種重要的促血管生成因子，主要由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的跨膜蛋白

。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，Sema4D不僅在神經(jīng)系統(tǒng)、多種感染性疾病、機(jī)體的免疫功能中發(fā)揮重要作用，還與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)

。

1949年新中國成立后，在社會主義政治體制下，風(fēng)景園林行業(yè)的發(fā)展受到國家政策方針的深刻影響，迎來了嶄新的歷史發(fā)展時期。

1 Sema4D概述

Sema4D是一個分子量為150 kDa的跨膜糖蛋白，屬于Ⅰ型膜分子，主要有Sema結(jié)構(gòu)域、半胱氨酸富集區(qū)域(cysteine-rich domain，CRD)和免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域

。Sema4D廣泛分布于人體中，在人體的多個組織中均有表達(dá)，包括淋巴器官(心、腦、肺)及非淋巴器官(脾、胸腺、淋巴結(jié))等。在淋巴器官中，主要表達(dá)于靜息狀態(tài)的T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞表面，在B細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞表面表達(dá)較少

。Sema4D的存在形式有2種，分為可溶性和膜結(jié)合性，在炎癥及腫瘤的疾病進(jìn)程中，基質(zhì)金屬蛋白酶可介導(dǎo)Sema4D從細(xì)胞表面脫落，形成可溶性Sema4D

。

Sema4D受體主要包括白細(xì)胞分化抗原72(cluster of differentiation 72,CD72)和神經(jīng)叢素B1(Plexin-B1)兩種。CD72是一種Ⅱ型跨膜蛋白，是Sema4D在淋巴組織的主要受體，可表達(dá)于B細(xì)胞表面，在B細(xì)胞的分化、免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮著重要的負(fù)性調(diào)節(jié)作用

。當(dāng)Sema4D與CD72結(jié)合后，可抑制CD72的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，從而促進(jìn)B細(xì)胞的增殖與活化

。Plexin-B1是叢狀蛋白家族的成員，是Sema4D在非淋巴組織的主要受體，表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，可以與Sema4D高親和力結(jié)合，從而在免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)細(xì)胞的軸突導(dǎo)向及腫瘤的侵襲、遷移等方面發(fā)揮重要作用

。

本次參觀交流活動，為雙方在戰(zhàn)略層面上達(dá)成了共識，作為國內(nèi)鐘表行業(yè)唯一的研究所與目前國際上頂級的機(jī)心制造商來說，不斷的加強(qiáng)交流與合作，不僅是達(dá)成雙方共贏的商業(yè)目的，更多是企業(yè)發(fā)展理念的契合，乃至為鐘表行業(yè)發(fā)展盡一份力量。

Sema4D的高表達(dá)在消化系統(tǒng)腫瘤的疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

2 Sema4D與消化系統(tǒng)腫瘤

相關(guān)研究表明，Sema4D在乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中均高表達(dá)

。Sema4D與其配體Plexin-B1結(jié)合后，可以通過Met信號途徑，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，管腔形成，促進(jìn)腫瘤血管生成

。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，可以分泌多種細(xì)胞因子來增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)移能力，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。Sierra等

通過移植乳腺癌細(xì)胞至Sema4D缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn) Sema4D 主要來源于TAMs，在Sema4D缺乏的微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞的致瘤性及侵襲、轉(zhuǎn)移能力嚴(yán)重減弱。TAMs能夠通過調(diào)節(jié)惡性腫瘤中Sema4D的表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤的增殖、侵襲、遷移等。

我國是肝癌大國，最新數(shù)據(jù)表明，肝癌在我國癌癥發(fā)病率居第4位，死亡率第2位

，尤其是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染所致肝癌發(fā)病率居高不下，嚴(yán)重影響了我國國民健康。Sema4D與HBV感染相關(guān)性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。膜結(jié)合性Sema4D可以在肝臟內(nèi)MMP2和MMP9的作用下，剪切釋放形成可溶性Sema4D。Yang等

研究發(fā)現(xiàn)，在急性HBV感染過程中，MMP2水平升高，導(dǎo)致可溶性Sema4D的剪切釋放，肝內(nèi)樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞發(fā)揮作用，促進(jìn)病毒特異性CD8

T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，進(jìn)而介導(dǎo)病毒清除。在慢性乙型病毒性肝炎患者的疾病進(jìn)程中，MMP2及可溶性Sema4D的水平均下降，病毒特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致病毒清除延遲。王若宇等

研究發(fā)現(xiàn)，在HBV相關(guān)性肝癌患者中，血清中可溶性Sema4D的表達(dá)增加，且Sema4D可通過影響炎癥反應(yīng)及炎癥因子IL-6、IL-8水平來干預(yù)機(jī)體的免疫功能，從而參與HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生。

近年來，雖然我國胃癌的發(fā)病率和死亡率正處于逐年下降的趨勢，但胃癌仍是危害我國國民健康的一大惡性腫瘤疾病

。目前，胃癌的治療多以外科手術(shù)為主，但對于不能手術(shù)切除的中晚期胃癌患者，免疫治療是目前研究的主要方向。腫瘤細(xì)胞由于快速增殖及血液供應(yīng)缺乏，導(dǎo)致缺氧，激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha，HIF-1α)，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的血管生成，促進(jìn)腫瘤的增殖、遷移能力

。Sema4D作為主要表達(dá)于免疫細(xì)胞表面的跨膜蛋白，在胃癌組織中高表達(dá)，與HIF-1α、TAMs存在協(xié)同作用

。相關(guān)文獻(xiàn)表明,TAMs可通過上調(diào)分泌Sema4D蛋白表達(dá)從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的異常活化也與胃癌的侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)

。陶正貴等

研究發(fā)現(xiàn)，沉默Sema4D可抑制胃癌細(xì)胞的生長、自噬、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)其凋亡。以上均表明Sema4D的高表達(dá)與胃癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。

4.2.2 達(dá)比加群酯。達(dá)比加群酯作為一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，可明確阻斷凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后關(guān)鍵步驟及血栓形成；同時達(dá)比加群酯與凝血酶的結(jié)合特點(diǎn)體現(xiàn)在親和性及特異性均較高，口服后胃腸道能夠快速吸收，一般情況下，1小時左右會產(chǎn)生臨床效果[18]。雖然達(dá)比加群酯血漿濃度越高，達(dá)其抗凝能力就越強(qiáng)，如果與阿司匹林、血小板抑制劑聯(lián)合使用，可加大出血的可能性，為此在臨床上也要合理使用達(dá)比加群酯[19]。

胰腺癌是惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤之一，雖然近年來預(yù)后稍有改善，但胰腺癌相關(guān)死亡率在近10年中逐漸增加，5年生存率仍不足8%

。目前免疫聯(lián)合治療是胰腺癌的主要研究熱點(diǎn)

。賈如江等

研究發(fā)現(xiàn)，Sema4D在原發(fā)性胰腺癌組織中顯著升高，且與胰腺癌腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Sema4D可以與配體Plexin-B1結(jié)合，激活A(yù)-Ras，導(dǎo)致MAPK和Akt的磷酸化，從而增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的侵襲能力

。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，抑制腫瘤細(xì)胞中的Sema4D，不僅可以抑制腫瘤血管生成，還可能會恢復(fù)T細(xì)胞對抗原特異性的免疫活性

。Sema4D抗體可以與免疫抑制劑組合，進(jìn)而促進(jìn)淋巴細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞，重塑腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤排斥。Shafique等

研究發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌中，靶向Sema4D單克隆抗體聯(lián)合PD-L1可增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中CD8

T細(xì)胞的浸潤與活化，從而持久地抑制腫瘤生長。同樣，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，使用Sema4D抗體阻斷劑可以使胰腺癌對免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感

。

結(jié)直腸癌是全球女性常見第二大癌癥，是男性常見第三大癌癥。我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率也呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重危害我國國民健康

。Sema4D在結(jié)直腸腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，可以誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，還可以通過促進(jìn)TAMs的募集，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展

。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，在裸鼠直腸癌模型中，抑制Sema4D的表達(dá)可以減弱癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移的能力

。Sema4D 與其受體Plexin-B1 的聯(lián)合檢測有助于預(yù)測結(jié)直腸癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)，提示患者的預(yù)后，可以成為結(jié)直腸癌患者的潛在治療靶點(diǎn)

。

3 小結(jié)

隨著惡性腫瘤疾病發(fā)病率的逐年升高，尋求治療上的突破已成為目前研究的熱點(diǎn)。Sema4D作為一種新型的腫瘤血管生長標(biāo)志物，在多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達(dá)，可以作為預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)、提示患者預(yù)后的標(biāo)志性因子。目前已有以Sema4D為靶點(diǎn)的相關(guān)抗體的研究，有文獻(xiàn)報(bào)道，抗Sema4D抗體Pepinemab與免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-L1單抗Avelumab聯(lián)用可增強(qiáng)T細(xì)胞活性，從而持久地抑制腫瘤生長, 在治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者中顯示出良好的抗腫瘤作用

。本文介紹了Sema4D在多種消化系統(tǒng)腫瘤中的研究，以期為后續(xù)研發(fā)以Sema4D為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的研發(fā)提供更多的理論依據(jù)。

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