楊巧云 張再興

華北理工大學附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科 河北唐山 063000

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤(extranodal nasal NK/T cell lymphoma,ENKTCL)為臨床少見的淋巴造血系統惡性腫瘤，多累及結外器官，常伴有噬血細胞綜合征。我院收治結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤1例，現結合相關文獻分析疾病的臨床表現、免疫組化特點及治療方案，報告如下。

1 病歷資料

患者，男，25歲，主因“發(fā)熱1個月余”入院。1個月余前患者無明顯誘因出現發(fā)熱，體溫波動于37.5℃左右，自覺乏力。先后就診于當地醫(yī)院，行抗感染治療效果不佳(具體治療方案不詳)。2020年2月18日至我院發(fā)熱門診，考慮肺部感染，先后給予阿奇霉素、莫西沙星、阿莫西林口服，效果欠佳，遂收入本院呼吸科。既往患“鼻竇炎”10余年，平素有流膿涕癥狀；“鼻中隔手術”史9年，后出現鼻中隔穿孔(具體時間不詳)，未規(guī)律復查。入院血常規(guī)示：白細胞(WBC) 3.4×109/L，血紅蛋白(HGB)126g/L； 生化檢查示：r-谷氨酰轉移酶(GGT) 70U/L，乳酸脫氫酶(LDH) 384U/L，甘油三酯 (TG)0.56mmol/L；血沉(ESR) 34mm/L。微生物快速動態(tài)檢測示：細菌脂多糖(LPS)216.7pg/mL；超敏C反應蛋白(hs-CRP) 30.4mg/L，血清蛋白樣淀粉A(SAA) 293.61mg/L。血細胞分類示：桿狀核粒細胞比例偏高，余未見明顯改變。行鼻竇CT示：①左側鼻腔及鼻咽腔多發(fā)密度增高影，左側咽隱窩顯示不清，見圖1A；②鼻中隔局部不連續(xù)。繼續(xù)抗感染治療，患者仍反復發(fā)熱，原因不明，請全院會診后行鼻竇MR示：左側鼻腔、鼻咽、口咽及咽旁異常信號，建議DWI及增強掃描。鼻竇MR增強及彌散加權成像示：左側鼻腔-鼻咽部占位，淋巴瘤不除外，見圖1B。鼻腔腫物病理結果示：(左鼻腔腫物)結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型。免疫組化示：CK(上皮+)、CD3(+)、CD20(-)、CD5(-)、PAX5(-)、CD21(-)、CD23(-)、 Bcl-2 (-)、EBER(+)、CyclinD1(-)、CD2(+)、TIA-1(-)、CD56(+)、CD4(-)、CD8(-)、Granzyme-B(+)、Ki-67指數80%，見圖2。術后患者轉入血液科進一步檢查后采用P-GEMOX方案進行化療聯合放療，預后不良。

圖1 影像學表現

圖2 免疫組化檢測結果(IHC 200×)

2 討論

ENKTCL是一類NK細胞與細胞毒性T細胞來源的以淋巴結外病變?yōu)橹饕憩F的侵襲性惡性腫瘤，屬于特殊類型的非霍奇金淋巴瘤，具有地區(qū)分布差異，以東亞和拉丁美洲多見；該疾病多發(fā)生于中青年男性，最常累及鼻腔、鼻咽部、皮膚，還可累及上消化道、胃腸道、中樞神經系統、下咽及喉、骨髓等[1-2]。多表現為鼻塞、流涕、鼻出血，腫瘤增大阻塞鄰近鼻竇口引起鼻竇炎；組織缺血致黏膜糜爛、潰瘍，侵犯周圍組織甚至破壞骨質，致鼻梁塌陷、鼻面部腫脹變形，硬腭穿孔、鼻中隔穿孔等[3-4]，可伴有特殊臭味。本病的首發(fā)癥狀可表現為鼻中隔及硬腭穿孔，還可表現為發(fā)熱、盜汗、體質量減輕等全身不典型癥狀[5-7]。該疾病臨床癥狀各異，表現不典型，常被誤診為鼻息肉或者鼻竇炎。

鼻內鏡檢查、CT、核磁等是術前輔助診斷ENKTCL的常用方法，但其診斷的金標準仍然是病理檢查及免疫組化檢查。病理組織學特征主要表現為血管中心性和彌漫性淋巴細胞浸潤[8]。ENKTCL表達NK細胞分化抗原及T細胞分化抗原，2018年的NCCN臨床實踐指南指出：ENKTCL多表達胞漿型CD3、CD45RO、CD43、TIA-1、Granzyme-B[9]，EBER原位雜交陽性及T細胞受體基因重排陰性，而不表達B細胞相關抗原及上皮性腫瘤相關抗原，通常借助CD20、CD79a、PAX5及CK等指標初步區(qū)分B細胞源性腫瘤和上皮源性腫瘤。其中CD20通常被認為是B細胞淋巴瘤較為特異的免疫組化標記物，為目前臨床上應用利妥昔單抗靶向治療B細胞淋巴瘤和白血病的靶點。近年來有文獻顯示，少數T細胞淋巴瘤及NK/T細胞淋巴瘤[10-11]可異常表達CD20。現有文獻表明，部分ENKTCL中CD20的異常表達，其原因可能與腫瘤細胞的活化、抗原的異常表達[12]、腫瘤細胞的克隆性演進有關[10]，也可能與某些稀有細胞亞群的惡性轉化有關[13]，其確切機制有待進一步探索。有研究顯示，在除外ENKTCL的成熟NK/T細胞腫瘤中，CD20陽性患者生存時間長于陰性患者[14]。利妥昔單抗以CD20抗原為靶點，主要通過誘導補體介導的細胞毒性作用和抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用，導致CD20陽性B細胞耗竭從而發(fā)揮其抗腫瘤活性，目前臨床上多應用利妥昔單抗靶向治療B細胞淋巴瘤和白血病[15]。有文獻報道CD20陽性表達的T細胞淋巴瘤患者從利妥昔單抗和/或聯合化療中獲益[16-17]。CD20作為ENKTCL潛在治療靶點，關于能否使用抗CD20單克隆抗體治療CD20陽性的ENKTCL仍然是目前研究的一大熱點，目前缺乏關于CD20對ENKTCL預后影響的研究以及抗CD20單克隆抗體在疾病中應用的研究。值得注意的是，本病例ENKTCL的免疫組化結果顯示出CK(上皮+)，這在已報道的ENKTCL免疫組化檢測結果中較為少見。CK即細胞角蛋白，不同組織中表達的CK類型有所差異，CK陽性多見于上皮細胞、間皮細胞,癌,間皮瘤等。淋巴細胞瘤屬于淋巴造血系統來源的惡性腫瘤，CK常為陰性表達。但CK異常表達在部分B細胞和T細胞起源的淋巴瘤等淋巴造血系統來源的腫瘤中偶有報道[18]。CK在ENKTCL中的異常陽性表達可能增加疾病診斷難度，不同組織來源的腫瘤間免疫組化表型的重疊有時會導致誤診及漏診。Heiner Adams等[19]報道866例淋巴瘤和白血病患者中有1.5%表達CK，這一研究進一步拓展了學者對于淋巴造血系統來源腫瘤免疫組化結果的認識。朱正[20]報告1例CK陽性的T細胞性淋巴瘤，其認為CK的異常表達可能與基因的異常表達有關，目前對于CK陽性的ENKTCL病例報道少見，淋巴造血組織來源的腫瘤中CK陽性的發(fā)生機制及影響因素尚不明確。CD56在ENKTCL診斷中作為典型的免疫表型存在，有研究認為超過90%的患者表達CD3或者CD56[8]。CD56是一種NK細胞相關抗原，可使腫瘤細胞更牢固粘附于血管壁，侵蝕破壞血管，引起壞死及出血，與腫瘤的侵襲、轉移等生物特性有關，CD56染色還對判斷腫瘤是否累及骨髓有幫助，可影響疾病治療方案如造血干細胞移植等的選擇。

ENKTCL患者對于不同治療方案反應差異大，疾病預后差，尚無標準治療方案。目前治療方案包括單純放療、放化療(同步放化療、序貫放化療、“三明治”療法等)、干細胞移植、免疫治療及靶向治療等。對于病灶局限性患者，放療作為推薦的一線治療可顯著改善局部情況及改善長期生存。ENKTCL除了原發(fā)灶浸潤，還表現為多灶性病變或病灶部位以外的廣泛黏膜下浸潤。有研究認為，放療時應用擴大的臨床靶體積可獲得更高的局部病灶控制率[21]。2016年日本學者的一項研究結果顯示，15名局限性ENKTCL患者可以從適當縮小放射野的放射治療中獲益，其5年總生存率、無進展生存率和局部控制率分別可達80%、67%和93%[22]，可能是缺乏更大數據的深入研究的原因，目前，國際淋巴瘤放射腫瘤學組的結外淋巴瘤指南仍建議使用調強放射治療或調容電弧治療對局限性ENKTCL患者行受累部位擴大放療[23]。對于低危局限性患者可考慮單純放療，但其復發(fā)率可高達40%～50%[3]。而對于中高危局限性患者則需放療聯合化療。由于腫瘤細胞表達多藥耐藥(MDR)1/ABCB1基因及其產物P-糖蛋白，導致該疾病對于CHOP等含蒽環(huán)類藥物的化療方案不敏感[24]。而L-天冬酰胺酶并不受多耐藥基因的影響，因此含L-天冬酰胺酶的化療方案無論對于早期還是進展、復發(fā)或者難治性的ENKTCL均有效，但總體預后不佳[25-26]。Takahara M等[27]認為，動脈灌注MPVIC-P放化療是早期ENKTCL的有效治療方法。同步放化療和序貫放化療都被視為新診斷的局限性ENKTCL的治療方案[24]。謝飛躍等[28]研究表明，培門冬酶具有較L-天冬酰胺酶療效相當、過敏反應少、安全性更高等優(yōu)點，因此被推薦用于本疾病的治療。血液系統惡性腫瘤實用指南指出新診斷的晚期、復發(fā)或難治的ENKTCL應用SMILE化療方案[29]。NCCN指出，AspaMetDex方案和P-GEMOX方案的耐受性相似，其客觀反應率與SMILE方案相當而并發(fā)癥較少，可作為晚期或者復發(fā)性疾病的治療方案。自體或者異體造血干細胞移植是治療晚期ENKTCL的另一種方法,美國血液和骨髓移植學會的指南建議使用自體或異體造血干細胞移植作為治療復發(fā)的局部病灶或播散性病例的一線鞏固治療[30]。袁芳芳等[31]研究表明，含門冬酰胺酶方案化療橋接造血干細胞移植治療進展性、復發(fā)性疾病具有較高安全性，可取得較好的治療效果。

隨著近年來對于ENKTCL發(fā)病機制研究的深入，De Mel 等[32]認為其免疫逃避機制可能與HLA失調或STAT3驅動的細胞程序化死亡配體1(PD-L1)的上調有關。Somasundaram N等[33]進一步研究認為，ENKTCL患者抗程序化死亡受體1(PD-1)治療有效性可能與PD-L1基因3′UTR區(qū)域的PD-L1結構變異相關。PD-1抑制劑通過抑制PD-1與PD-L1的結合，降低負性免疫調節(jié)活性，從而發(fā)揮腫瘤抑制效應。Kwong YL等[34]報道PD-1抑制劑帕博利珠單抗對難治性ENKTCL患者非常有效，其應答率可高達57%。有報道約39%的ENKTCL患者CD30陽性[35]，于穎等[36]認為維布妥昔單抗被用于外周T細胞淋巴瘤治療時可以改善疾病預后，因此應用維布妥昔單抗治療表達CD30的ENKTCL可能有效。CD38是一種跨膜糖蛋白，在近50%的ENKTCL人群中有強表達，強烈的CD38表達與較差的治療結果相關[37]，抗CD38單克隆抗體達魯單抗在ENKTCL中有效。

結合本病例診療過程，筆者認為本病例患者誤診原因如下：①ENKTCL臨床表現缺乏特異性：癥狀明顯者出現鼻塞、流涕、鼻部新生物、鼻中隔穿孔、腭部穿孔、鼻腔異味等癥狀，部分患者以發(fā)熱、盜汗、體質量減輕等不典型癥狀起病時常就診于耳鼻咽喉科外的其他科室，導致首診醫(yī)師并未考慮到ENKTCL，未行相關檢查，而直接給予經驗性治療，導致漏診。因此，臨床醫(yī)師需警惕以發(fā)熱等不典型癥狀就診的患者經抗感染治療后仍反復發(fā)熱，應尋找疾病的原發(fā)灶，從而對其進行治療。②早期影像學表現不典型也是導致誤診漏診的重要原因，疾病早期多被誤診為鼻息肉或者鼻腔鼻竇炎癥性疾病。③應重視既往病史。本病例患者既往患有鼻竇炎、曾行鼻中隔手術，外院行鼻竇CT時提示鼻腔鼻竇密度增高影，鼻中隔不連續(xù)，由于術后未常規(guī)復查，尚無法判斷鼻中隔術后恢復情況及鼻中隔穿孔時間，鼻中隔穿孔可能與鼻中隔手術有關，也可能與腫瘤累及鼻中隔有關，因此應與耳鼻喉科聯合診治，行鼻內鏡、鼻腔鼻竇CT或MRI等檢查，必要時活檢排除鼻腔鼻竇病變的可能性。免疫組化結果異常表達增加了疾病的診斷及治療難度，甚至影響到疾病預后。在臨床實踐中，需結合組織形態(tài)、免疫組化染色及EBER原位雜交檢測等進行診斷，必要時行Ig/TCR基因重排檢測或染色體分析等以綜合判斷，并結合患者具體情況選擇個體化治療方案，減少誤診誤治。