孫雨涵 林智明 林禾 徐水明 倪偉峰 鐘思婕

【摘要】 目的 探討SLE患者合并骨質(zhì)疏松的潛在危險因素。方法 在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、福建省立醫(yī)院、贛州市立醫(yī)院、汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院4個中心使用PSM配對的方法，從中篩選125例性別和年齡匹配的SLE患者（SLE組）和125名健康受試者（HC組），收集其臨床資料，并對其進(jìn)行腰椎、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)的骨礦物密度（BMD）測量，對男性和絕經(jīng)后 ≥50歲的女性使用T值評分，男性和絕經(jīng)前< 50歲的女性使用Z值評分。通過logistic回歸分析2組研究對象發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險因素。結(jié)果 在參考T值評分的人群中，SLE組的腰椎BMD低于HC組（P < 0.05）。在參考Z值評分的人群中，SLE組的腰椎、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)的BMD均低于HC組（P均< 0.05）。此外，在T值和Z值組中，SLE組BMD異常的概率均高于HC組（P均< 0.05）。參考T值評分的SLE組中正常BMD者的比例均低于HC組，其中以腰椎的情況最為嚴(yán)重;而以Z值評分的SLE組中低于正常值者的比例在各個部位均高于HC組。在SLE組中，病程較長、有糖皮質(zhì)激素使用史、年齡> 50歲、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦枪琴|(zhì)疏松的危險因素。結(jié)論 病程較長、有糖皮質(zhì)激素使用史、年齡> 50歲、冠心病的SLE患者可能是骨質(zhì)疏松的高危人群。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;骨質(zhì)疏松;骨礦物密度;影響因素

【Abstract】 Objective To investigate the potential risk factors of the incidence of osteoporosis in patients with systemic lupus erythematosus （SLE）. Methods In this study， 125 sex- and age-matched SLE patients （SLE group） and 125 healthy controls （HC group） were screened from the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，F(xiàn)ujian Provincial General Hospital，? Ganzhou Municipal Hospital and the Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical College using the PSM matching method. Clinical data were collected. Bone mineral density （BMD） of the lumbar spine， femoral neck and total hip was measured. T values in male and postmenopausal female aged≥50 years were calculated and Z values in male and premenopausal female aged < 50 years were calculated. The risk factors of the incidence of osteoporosis in SLE patients between two groups were identified by logistic regression analysis. Results The lumbar spine BMD （T value） in patients with SLE was lower than that in the HC group （P < 0.05）. The lumbar spine， femoral neck and total hip BMD （Z value） in the SLE group were lower than those in the HC group （all P < 0.05）. Besides， the probability of abnormal BMD regarding the T and Z values in the SLE group was higher compared with that in the HC group （both P < 0.05）. In the SLE group， the proportion of normal BMD according to the T value was lower than that in the HC group， especially the lumbar spine. In the SLE group， the proportion of lumbar spine， femoral neck and total hip BMD （Z value） lower than normal level was higher than that in the HC group. In the SLE group， long disease duration， history of glucocorticoid use， age > 50 years and coronary artery disease were the risk factors of osteoporosis in SLE patients. Conclusions SLE patients with long disease duration， history of glucocorticoid use， age > 50 years and coronary artery disease are high-risk population for osteoporosis.

【Key words】 Systemic lupus erythematosus; Osteoporosis; Bone mineral density; Risk factor

SLE是一種自身免疫性炎癥性疾病，常見于年輕女性[1]?；颊唧w內(nèi)各系統(tǒng)如腎臟、血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)[2-3]。在所有受累的系統(tǒng)中，肌肉骨骼系統(tǒng)受累是很常見的[4-5]。關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨壞死和肌病是SLE累及肌肉骨骼系統(tǒng)的主要表現(xiàn)[6]。骨質(zhì)疏松是一種骨密度降低的疾病，可增加骨折的風(fēng)險。骨礦物密度（BMD）是目前用于定義骨質(zhì)疏松和評估骨折風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)成像技術(shù)，也是反映骨質(zhì)疏松程度和預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險的重要依據(jù)[7-8]。同時BMD也有助于醫(yī)師預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折的功能恢復(fù)及其預(yù)后[9]。然而，關(guān)于SLE患者BMD降低的原因以及腰椎骨折的危險因素，目前仍沒有明確的答案。為此，本研究進(jìn)行多中心橫斷面回顧性對照研究，分析SLE對腰椎BMD的影響，并進(jìn)一步探討SLE患者合并骨質(zhì)疏松的潛在危險因素。

對象與方法

一、研究對象

回顧性收集2015年5月至2018年8月華南地區(qū)4個中心（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、福建省立醫(yī)院、贛州市立醫(yī)院、汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，主要中心是中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）風(fēng)濕免疫科收治的1398例風(fēng)濕性疾病住院患者資料，并于同一時期在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院參與健康體檢的人群中收集302名無風(fēng)濕性疾病且做過BMD檢查的健康受試者資料。為了盡可能地減小中心效應(yīng)，在研究開始之前明確制訂納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，并對參與數(shù)據(jù)收集的醫(yī)師進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。SLE患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）在2009年制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)者[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)為18歲以下者、妊娠期婦女、患有惡性腫瘤（或）正在接受化學(xué)治療者及臨床資料不完整者。最終納入206例SLE患者和302名健康受試者。由于普遍認(rèn)為性別、年齡對人類的骨密度有很大影響，為了減少這些偏差和混雜變量，本研究按年齡和性別采用1∶1的匹配傾向得分（PSM）獲得研究對象。最終納入性別和年齡匹配的125例SLE患者作為SLE組與125名健康受試者作為HC組。由于本文為回顧性研究，且患者信息在研究中為匿名信息，經(jīng)申請獲得知情同意豁免，并得到了中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：中大附三醫(yī)倫[2018]02283-01）。

二、研究方法

1. 研究設(shè)計、數(shù)據(jù)收集、程序和工具

設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)化表格進(jìn)行數(shù)據(jù)收集：①人口統(tǒng)計學(xué)信息，如年齡、性別、身高、體質(zhì)量、絕經(jīng)狀態(tài)等;②生活習(xí)慣，如飲酒、吸煙和用藥史;③病史，如糖尿?。?型）、高血壓（原發(fā)性或繼發(fā)性）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、高脂血癥、高尿酸血癥、股骨頭壞死和骨質(zhì)疏松性骨折等;④生化檢查和BMD測定的詳細(xì)結(jié)果。收集數(shù)據(jù)分2步進(jìn)行：先觀察對象入院后陳述的病史記錄，再查看SLE患者的病歷及其完成實驗室、BMD檢查后的健康受試者資料，由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師回顧性收集并填寫。

2. 血液樣本和BMD檢測

每例患者均進(jìn)行血液樣本采集，血液樣本由參與醫(yī)院的實驗室進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化分析，檢測血鈣、血磷、25 -羥維生素 D3[25（OH）D3]、血清肌酐、血清尿酸、CRP、ESR、補(bǔ)體3（C3）、C4和總補(bǔ)體活性（CH50）。采集血樣后，患者在核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行BMD測量：通過Hologic雙能 X線骨密度儀對腰椎L1～L4（前后視圖）、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)進(jìn)行評估。

3. 分類標(biāo)準(zhǔn)

BMI為體質(zhì)量除以身高的平方。根據(jù)WHO的定義，將BMI分為 < 18.5、18.5～23.9、24.0～27.9、≥28.0 kg/m2，BMI 18.5～23.9 kg/m2為體質(zhì)量正常，其余為體質(zhì)量異常。吸煙史分為過去或現(xiàn)在吸煙和不吸煙。飲酒分為經(jīng)常飲酒和從不或很少飲酒。用藥史定義如下：①在BMD檢查前1年內(nèi)連續(xù)口服或使用腎上腺皮質(zhì)激素（GC）≥3個月;②過去1年內(nèi)連續(xù)使用傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（cDMARD）≥1個月，或使用生物DMARD（bDMARD）;③定期使用NSAID≥1個月。關(guān)于高脂血癥的診斷，各中心的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一為血清總膽固醇> 5.72 mmol/L，血清甘油三酯>1.70 mmol/L。

根據(jù)WHO的分類和國際臨床密度測量協(xié)會（ISCD）2005年的標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行腰椎和髖關(guān)節(jié)（包括全髖關(guān)節(jié)和股骨頭）BMD的相應(yīng)T值評分或Z值評分。男性和絕經(jīng)后≥50歲的女性使用T值評分，男性和絕經(jīng)前< 50歲的女性使用Z值評分。根據(jù)WHO關(guān)于骨質(zhì)疏松評分分級的建議，在使用T值評分的人群中，得分≥-1.0、-2.4～-0.9、≤-2.5分別被定義為正常BMD、骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松[11]。在使用Z值評分的人群中，得分 ≤-2.0表示與同齡人相比 BMD 較低，定義為低于預(yù)期評分的BMD，而得分> -2.0為正常BMD。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的連續(xù)變量以? 表示，組間比較采用t檢驗;非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。分類變量以例（%）表示，無序分類變量組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法;有序分類變量采用秩和檢驗。為了確定BMD受損與SLE和潛在風(fēng)險因素之間的關(guān)聯(lián)，應(yīng)用logistic回歸（進(jìn)入法）分析以計算優(yōu)勢比 （OR） 和相應(yīng)的 95% 置信區(qū)間 （95% CI）。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、SLE組與HC組的基線特征對比

SLE組和HC組的年齡、性別、BMI和絕經(jīng)狀態(tài)等混雜因素比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）; SLE組的高脂血癥者比例和血鈣水平均低于HC組（P均<0.05），HC組無發(fā)生股骨頭壞死者，而SLE組有5例患者發(fā)生股骨頭壞死，見表1。125例SLE患者的病程為3（1，8）年;有GC用藥史者100例（80.0%），有bDMARD用藥史者1例（0.8%）、cDMARD用藥史者78例（62.4%）;血清C3 （1.00±0.36） g/L，其中下降34例（27.2%）、升高6例（4.8%）;血清C4 （0.24±0.13） g/L，其中下降18例（14.4%）、升高9例（7.2%）;血清CH50為（45.08±16.49）g/L，其中下降17例（13.6%）、升高59例（47.2%）;CRP 5.1（1.5，21.2）mg/L，其中升高62例（49.6%）;ESR 32.0（14.0，66.0）mm/h，其中升高77例（61.6%）。

二、SLE組與HC組的BMD比較

在參考T值評分的人群中，SLE組的腰椎BMD低于HC組（P < 0.05）。在參考Z值評分的人群中，SLE組的腰椎、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)的BMD均低于HC組（P均< 0.05），見表2。此外，在T值和Z值組中，SLE組BMD異常的概率分別為94.0%（78/83）、76.7%（33/43），均分別高于HC組的78.0%（64/82）、33.3%（14/42），組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別為8.722、8.807，P均為0.003）。參考T值評分的SLE組中正常BMD者的比例均低于HC組，其中以腰椎的情況最為嚴(yán)重;而參考Z值評分的SLE組中低于正常值者的比例在各個部位均高于HC組，見圖1。

三、HC組與SLE組患者合并骨質(zhì)疏松癥的危險因素分析

在HC組中，男性（OR = 2.849，95% CI 1.158～7.009，P = 0.016）、年齡> 50歲（OR= 6.95，95%CI 3.362～14.366，P < 0.001）、冠心?。∣R = 1.603，95%CI 1.296～1.984，P < 0.001）、已絕經(jīng)（OR = 1.093，95%CI 1.002～1.191，P = 0.029）為骨質(zhì)疏松的危險因素。在SLE組中，病程較長（OR = 1.131，95%CI 1.042～1.227，P = 0.003）、有GC用藥史（OR = 2.188，95%CI 1.098～4.359，P = 0.026）、年齡> 50歲（OR = 21.924，95%CI 7.186～66.889，P < 0.001）、冠心?。∣R = 1.337，95%CI 1.136～ 1.534，P = 0.002）是骨質(zhì)疏松的危險因素，見表3。

討 論

SLE已被證明與所有部位的骨折風(fēng)險增加明顯相關(guān)。骨質(zhì)疏松最常發(fā)生于股骨、髖部和腰椎（分別占6%、4%和13%）[12]。髖部、腕部和脊柱是骨折最多見的受累部位[13]。椎體骨折與年齡也密切相關(guān)，但與絕經(jīng)期的關(guān)系更為密切[14]。在椎體骨折的患者中，未來發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險會大大增加[15]。Bultink等[16]指出，SLE患者的骨質(zhì)流失可能是多因素作用，包括炎癥、血清學(xué)因素、激素因素、代謝因素、可能的遺傳因素和藥物等引起的不良反應(yīng)。

本研究共納入了1398例風(fēng)濕病患者和302名健康受試者作為全樣本數(shù)據(jù)庫，從中篩選出206例符合條件的SLE患者。為了排除年齡與性別對本研究的影響，采用PSM法排除干擾[17]。最終125例SLE患者和125名健康受試者被納入研究。經(jīng)匹配后，與BMD有關(guān)的重要因素，如BMI和絕經(jīng)狀態(tài)在2組之間相近。

本研究的SLE患者的患病時間中位數(shù)為3年。80%的患者接受過GC治療。SLE組的高脂血癥者比例和血鈣水平均低于HC組，而2組的BMI相近。SLE組比HC組有更高的股骨頭壞死的概率，這可能是SLE的長期病程導(dǎo)致患者的營養(yǎng)和健康狀況比HC組略差[18]。

研究進(jìn)一步的腰椎、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)的骨密度，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)計算T值和Z值。結(jié)果顯示，2組在不同部位的T值和Z值評分中位數(shù)均為負(fù)數(shù)，表明2組的BMD在與同一性別和年齡人群的對比中均較低。其中參考T值評分的人群中，SLE患者腰椎、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)BMD Z值評分均低于HC組，腰椎的損傷更為嚴(yán)重;參考Z值評分的人群中，SLE組腰椎BMD T值評分低于HC組。無論是在參考T值評分的人群中還是參考Z值評分的人群中，SLE組的BMD異常率均高于HC組。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是一種退行性骨質(zhì)疏松，是由雌激素減少引起鈣吸收增加和骨量減少所導(dǎo)致的[14]。雌激素被認(rèn)為在SLE的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[19]。從危險因素的角度，盡管本研究是一項年齡性別匹配的對照研究，但年齡是組內(nèi)的重要影響因素之一。特別是在SLE患者中，50歲以上者合并骨質(zhì)疏松的可能性是50歲或以下者的21.924倍。而HC組中50歲以上的人合并骨質(zhì)疏松癥的可能性僅為50歲或以下者的6.95倍。在SLE的臨床治療中，盡管靶向治療藥物已經(jīng)被開發(fā)出來，但GC仍然是風(fēng)濕免疫性疾病的常用有效藥物之一。在SLE患者中，使用GC和病程過長都是SLE合并骨質(zhì)疏松的重要危險因素[20]。GC導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松是最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松[21]。本研究中，男性、已絕經(jīng)婦女、> 50歲和有冠心病的人群易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松;而病程較長、有GC用藥史、患有冠心病和> 50歲的中老年SLE患者更易合并骨質(zhì)疏松。

綜上所述，SLE患者的腰椎、股骨頭和全髖關(guān)節(jié)的BMD均低于健康人群，其中腰椎的損傷更為嚴(yán)重，男性、已絕經(jīng)的婦女、> 50歲和有冠心病的人群易患骨質(zhì)疏松;而病程較長、有GC用藥史、冠心病和> 50歲的中老年SLE人群更易合并骨質(zhì)疏松。研究結(jié)果提示臨床醫(yī)師在工作中應(yīng)注意鑒別可能發(fā)生骨質(zhì)疏松的高風(fēng)險人群，從而對骨質(zhì)疏松進(jìn)行預(yù)防和治療。對于使用GC治療的SLE患者，經(jīng)GC有效控制病情后，應(yīng)考慮調(diào)整其用藥方案，降低患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Rees F， Doherty M， Grainge M J， et al. The worldwide incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus： a systematic review of epidemiological studies. Rheumatology （Oxford）， 2017， 56（11）： 1945-1961.

[2] Kaul A， Gordon C， Crow M K， et al. Systemic lupus erythematosus. Nat Rev Dis Primers， 2016， 2： 16039.

[3] González L A， Alarcón G S. The evolving concept of SLE comorbidities. Expert Rev Clin Immunol， 2017， 13（8）： 753-768.

[4] Salman-Monte T C， Torrente-Segarra V， Vega-Vidal A L， et al.

Bone mineral density and vitamin D status in systemic lupus erythematosus （SLE）： a systematic review. Autoimmun Rev， 2017， 16（11）： 1155-1159.

[5] 姚思宏， 孫衛(wèi)平. 肌少癥與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究進(jìn)展. 新醫(yī)學(xué)， 2019， 50（3）： 153-156.

[6] Anderson E， Shah B， Davidson A， et al. Lessons learned from bone marrow failure in systemic lupus erythematosus： case reports and review of the literature. Semin Arthritis Rheum， 2018， 48（1）： 90-104.

[7] Panahi N， Arjmand B， Ostovar A， et al. Metabolomic biomarkers of low BMD： a systematic review. Osteoporos Int， 2021， 32（12）： 2407-2431.

[8] Reid I R. Vitamin D effect on bone mineral density and fractures. Endocrinol Metab Clin North Am， 2017， 46（4）： 935-945.

[9] 龔雙全，魏成建，楊志鵬.骨質(zhì)疏松性橈骨遠(yuǎn)端骨折功能恢復(fù)的影響因素.新醫(yī)學(xué)，2014，45（10）：644-646.

[10] Barake M， El Eid R， Ajjour S， et al. Osteoporotic hip and vertebral fractures in the Arab region： a systematic review. Osteoporos Int， 2021， 32（8）： 1499-1515.

[11] Genant H K， Cooper C， Poor G， et al. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int， 1999， 10（4）： 259-264.

[12] Xia J， Luo R， Guo S， et al. Prevalence and risk factors of reduced bone mineral density in systemic lupus erythematosus patients： a meta-analysis. Biomed Res Int， 2019， 2019： 3731648.

[13] Hollensteiner M， Sandriesser S， Bliven E， et al. Biomechanics of osteoporotic fracture fixation. Curr Osteoporos Rep， 2019， 17（6）： 363-374.

[14] Sapir-Koren R， Livshits G. Postmenopausal osteoporosis in

rheumatoid arthritis： the estrogen deficiency-immune mechanisms link. Bone， 2017， 103： 102-115.

[15] Schousboe J T. Vertebral fracture identification as part of a comprehensive risk assessment in patients with osteoporosis. Curr Osteoporos Rep， 2018， 16（5）： 573-583.

[16] Bultink I E M. Bone disease in connective tissue disease/systemic lupus erythematosus. Calcif Tissue Int， 2018， 102（5）： 575-591.

[17] Zhao Q Y， Luo J C， Su Y， et al. Propensity score matching with R： conventional methods and new features. Ann Transl Med， 2021， 9（9）： 812.

[18] Lima G A C， Lima P D A， Barros M， et al. Calcium intake： good for the bones but bad for the heart？ An analysis of clinical studies. Arch Endocrinol Metab， 2016， 60（3）： 252-263.

[19] Prior J C， Seifert-Klauss V R， Giustini D， et al. Estrogen-progestin therapy causes a greater increase in spinal bone mineral density than estrogen therapy — a systematic review and meta-analysis of controlled trials with direct randomization. J Musculoskelet Neuronal Interact， 2017， 17（3）： 146-154.

[20] Zhang Z， Ren H， Shen G， et al. Animal models for glucocorticoid- induced postmenopausal osteoporosis： an updated review. Biomed Pharmacother， 2016， 84： 438-446.

[21] Hardy R S， Zhou H， Seibel M J， et al. Glucocorticoids and bone： consequences of endogenous and exogenous excess and replacement therapy. Endocr Rev， 2018， 39（5）： 519-548.

（收稿日期：2021-10-22）

（本文編輯：林燕薇）