劉銘靜，龔艷暉，程全偉，嚴躍紅*

（1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 廣州 510700；2.廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗中心，廣東 廣州 510700）

1 基本資料

患者男性，60 歲，因“反復(fù)顏面、雙下肢水腫1 月”于2019 年8 月16 日入院?；颊?019 年7 月14 日開始因“上呼吸道感染”后出現(xiàn)顏面及雙下肢水腫，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，有濃茶色尿和泡沫尿，伴納差、乏力。查尿蛋白（3＋）、尿潛血（3＋），血白蛋白27.5 g／L，血肌酐303 μmol／L，C3 0.53 g／L（參考范圍：0.79～1.52 g／L），C4 正常，ASO 1 092 u／mL（參考范圍：0～180 u／mL），行腎活檢示：毛細血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，診斷“急性腎小球腎炎、急性腎損傷”，予頭孢克洛、阿莫西林克拉維酸鉀抗感染及對癥支持治療后出現(xiàn)少尿、血肌酐進行性升高至639 μmol／L，遂行血液透析，因病情無好轉(zhuǎn)，為進一步診治入本院。既往史：高血壓病史5 年，服用氨氯地平片5 mg／日。查體：血壓163／96 mmHg，顏面部浮腫，雙下肢中度浮腫。

輔助檢查 血常規(guī)：白細胞9.2×109／L，血紅蛋白84 g／L；降鈣素原0.32 ng／mL；尿常規(guī)：尿蛋白（2＋），鏡檢紅細胞10 899 個／μL，尿白細胞（1＋），亞硝酸鹽（1＋），細菌計數(shù)10 193／μL；24 h 尿蛋白定量：1.62 g。血生化：尿素氮7.8 mmol／L，血肌酐676 μmol／L，腎小球濾過率（eGFR）8 mL／min，白蛋白28 g／L；免疫指標(biāo)：IgA、IgM、C4 正常，IgG 22.73 g／L（參考范圍：7～16 g／L），C3 0.47 g／L（參考范圍：0.79～1.52 g／L），血沉120 mm／h，ASO 923 u／mL；抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗腎小球基底膜抗體均陰性；人補體因子H 及其抗體、補體因子I、C3 轉(zhuǎn)化酶抗體均未見異常（ELISA）；多次查血、尿免疫固定電泳及蛋白電泳無單克隆免疫球蛋白條帶；腫瘤標(biāo)志物陰性；肝炎、梅毒等傳染病檢測無異常；超聲示腎臟大小正常，實質(zhì)回聲均勻。診斷考慮：急性腎小球腎炎、急性腎衰竭。入院后予血液透析、抗感染（泌尿系感染）等治療后患者腎功能無好轉(zhuǎn)，C3 持續(xù)低下。再次復(fù)核外院腎活檢病理（見表1）：光鏡符合毛細血管內(nèi)增生性腎炎（圖1A、1B）；免疫熒光：IgG（＋），C3（＋＋＋）沿毛細血管袢及系膜區(qū)沉積（圖1C、1D），余陰性；電鏡可見上皮下“駝峰狀”電子致密物沉積（圖1E）。結(jié)合臨床及病理表現(xiàn)，修正診斷為C3腎小球腎炎，遂調(diào)整治療方案，予血漿置換隔日一次，共3 次，甲強龍40 mg／日靜脈滴注1 周，并輔以丙種球蛋白靜滴10 g／d×3 天，患者精神、胃納好轉(zhuǎn)，尿量由250 mL／日增加至1 000～1 500 mL／日，血肌酐降至247 μmol／L，血白蛋白32.8 g／L、24 h 尿蛋白定量1.82 g、降鈣素原0.05 ng／mL，C3 0.38 g／L，予改為口服甲潑尼龍片40 mg／日后出院。

圖1 第一次腎活檢病理改變

表1 患者2 次腎活檢病理改變特點比較

2019 年10 月9 日患者因“水腫復(fù)發(fā)、解泡沫尿增多3 d”再次入我院。查血常規(guī)：白細胞8.97×109／L，血紅蛋白124 g／L；降鈣素原0.02 ng／mL；24 h 尿蛋白定量4.01～5.16 g；尿鏡檢紅細胞1 616.8個／μL；血生化：血肌酐113 μmol／L，白蛋白27.9 g／L、IgG 8.18 g／L、C3 0.69 g／L、C4 及血沉正常?？紤]患者蛋白尿明顯增加，予行重復(fù)腎活檢（2019 年10 月14 日，見表1），病理示（圖2A）：新月體性腎炎（僅2個腎小球，其中1 個大細胞纖維性，1 個小細胞性新月體形成），結(jié)合病理，診斷為以C3 沉積為主的新月體性腎炎，予甲潑尼龍40 mg／日，加用環(huán)磷酰胺1.0 g靜脈沖擊治療（分兩日給予），擬每月1 次，并再次予血漿置換治療2 次，輔以利尿、抗凝、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等藥物治療，浮腫消退后出院。

圖2 第二次腎活檢病理改變

2 出院后治療及隨訪

出院后于11 月21 日起口服激素開始逐漸減量，每周減量4 mg／d，至24 mg／d 持續(xù)2 周時因肺部感染迅速減量至12 mg／d，其后緩慢減量。環(huán)磷酰胺累積至6 g 后因出現(xiàn)牙髓炎，患者不愿繼續(xù)使用環(huán)磷酰胺治療，遂予停用。2019 年12 月17 日復(fù)查24 h 尿蛋白定量0.80 g，血肌酐120 μmol／L，補體C3 1.13 g／L（首次恢復(fù)正常）。由于新型冠狀病毒性肺炎流行，患者不規(guī)律隨診，以電話隨訪為主，截至2021 年3 月31 日，患者24 h 尿蛋白定量0.58 g，血肌酐112 μmol／L、C3 1.17 g／L，病情穩(wěn)定。

3 討論

C3 腎小球病是近年來才逐漸被認識的一類少見的腎臟疾病，以補體C3 沉積為主要特點，包括C3腎小球腎炎（C3 glomerulonephritis，C3-GN）和C3 致密物沉積?。–3 dense deposit disease，C3-DDD）［1］。據(jù)報道，C3 腎小球病的發(fā)病率在百萬分之一至三［2］，C3-GN 和C3-DDD 的比率約3 ∶1，且C3-GN 患者年齡明顯較大，隨著腎臟病學(xué)家和病理學(xué)家對該病的認識增多，其發(fā)病率和患病率可能會增加。C3-GN 的診斷主要依據(jù)腎活檢免疫熒光和電鏡結(jié)果，免疫熒光以C3 沉積為主，免疫球蛋白陰性或很少量沉積（C3 陽性的強度比其他免疫反應(yīng)物陽性多2＋以上）。須注意與其他伴補體下降的腎小球疾病相鑒別，如急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、狼瘡性腎炎等。在C3 腎小球病中，排除C3-DDD 后可診斷C3-GN。C3-DDD 電鏡下以腎小球基底膜致密層出現(xiàn)連續(xù)的均質(zhì)飄帶狀電子致密物沉積為特征，而C3-GN 的電子致密物常沉積在系膜區(qū)、內(nèi)皮下，有時沉積在腎小球基底膜內(nèi)或上皮下，與DDD 的電子致密物性質(zhì)不同［3］。

本例患者為老年男性，有上呼吸道前驅(qū)感染史，起初表現(xiàn)為急進性腎炎綜合征伴低補體血癥、ASO陽性，病理為毛細血管內(nèi)增生性腎炎，電鏡可見上皮下“駝峰狀”電子致密物沉積，支持鏈球菌感染后急性腎小球腎炎的診斷。但治療8 周后C3 仍持續(xù)降低、C4 正常，腎功能未恢復(fù)，不符合該病的演變過程。結(jié)合免疫熒光病理提示C3 強陽性（3 ＋），IgG弱陽性，IgA、IgM、C1q 陰性，診斷考慮C3 腎小球病。電鏡可見上皮下及內(nèi)皮下電子致密物沉積，支持C3-GN 診斷。C3-GN 與經(jīng)典的鏈球菌感染后急性腎小球腎炎在臨床表現(xiàn)及病理改變上有重疊，據(jù)文獻報道，C3-GN 中有57%伴有ASO 的升高，病理改變雖以膜增生性及系膜增生性為主，但毛細血管內(nèi)增生性及新月體性亦有報道［4-5］，這就為臨床中二者的鑒別診斷帶來困難。急性鏈球菌感染后腎小球腎炎以兒童多見，為自限性疾病，老年人中也有報道，但多合并有糖尿病、肥胖等特殊情況，C3 水平多在6-8 周恢復(fù)正常。因此，當(dāng)臨床中難以區(qū)分時，可通過動態(tài)隨訪C3 水平的變化及腎功能是否能自行恢復(fù)來確診。近幾年有文獻探討C3 腎小球病與急性感染后的腎小球腎炎之間的關(guān)系，認為急性感染激活補體旁路途徑，大多數(shù)患者在感染消失后補體系統(tǒng)迅速恢復(fù)平衡、疾病緩解，若感染后患者存在補體調(diào)節(jié)缺陷導(dǎo)致補體異?；罨掷m(xù)存在，則可能出現(xiàn)C3 腎小球?。?-7］。

C3-GN 的發(fā)病機制尚不明確，可能與遺傳基因或后天因素導(dǎo)致補體旁路途徑調(diào)節(jié)異常相關(guān)，具體機制有待進一步研究［8］。目前認為可能與編碼補體成分和（或）補體調(diào)節(jié)蛋白的基因發(fā)生突變，以及針對補體調(diào)節(jié)蛋白和（或）C3 轉(zhuǎn)化酶的自身抗體形成進而導(dǎo)致補體旁路途徑異?；罨嘘P(guān)。Servais等［9］報道C3 轉(zhuǎn)化酶抗體（C3 腎炎因子）升高、H 因子或I 因子的缺陷或出現(xiàn)H 因子的拮抗因子是致病因素。診斷C3 腎小球腎炎后應(yīng)盡可能進行補體活化異常的檢測。目前C3-GN 尚缺乏有效的治療手段，推測其原因之一是不同個體間的致病機制可能不同或同一個體中存在多種致病機制。本例患者未檢測到C3 腎炎因子、H 因子及其抗體、I 因子水平的異常，可能與目前的檢測手段仍存在局限性或存在如抗B 因子抗體或其他分子水平異常有關(guān)，目前補體旁路途徑檢測仍未普及，檢測費用昂貴，仍需后續(xù)進行相關(guān)的研究。

C3-GN 的治療原則是減少蛋白尿，延緩腎功能進展。由于該病少見，目前無大樣本的隨機對照試驗來指導(dǎo)治療，僅有個案報道和小樣本的臨床研究進行探索?，F(xiàn)針對C3-GN 的治療多來自2017 年改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）指南及專家的建議［10-11］：（1）以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑／血管緊張素受體阻滯劑為主的降尿蛋白治療。（2）激素和免疫抑制劑，如果蛋白尿加重，腎功能惡化，建議激素聯(lián)合霉酚酸酯（MMF）；新月體性腎炎時，可予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。（3）輸新鮮血漿和血漿置換治療，可能通過去除病理性自身抗體，穩(wěn)定疾病進展［12］。（4）生物制劑，目前認為依庫珠單抗療效較好，它是一種可與C5 緊密結(jié)合的重組人源抗C5 單克隆抗體，可阻止C5 的分裂，從而阻止補體旁路的后續(xù)激活，Moglie 等［13］報道了其對新月體性C3 腎小球病有潛在治療作用。利妥昔單抗是一種抗CD20 單克隆抗體，它能清除CD20 陽性B 細胞，盡管針對B 淋巴細胞的治療似乎是減少或消除C3 腎炎因子或抗因子H 抗體的一種合乎邏輯的方法，但少數(shù)研究產(chǎn)生了混合結(jié)果［14-16］，故在C3 腎小球病中不作常規(guī)推薦。本例患者病情復(fù)雜且進展迅速，最初給予糖皮質(zhì)激素及血漿置換后腎功能改善、尿量增多，但隨后1 個月出現(xiàn)蛋白尿顯著增加，重復(fù)腎活檢雖然取材不佳，但提示病理類型由增殖性腎小球腎炎進展轉(zhuǎn)變?yōu)樾略麦w性腎小球腎炎，遂立即加用環(huán)磷酰胺沖擊治療，截至目前治療效果顯著，蛋白尿明顯減少，C3 水平恢復(fù)正常。

與預(yù)后較好的鏈球菌感染后的急性腎小球腎炎相比，C3-DDD 和C3-GN 的總體預(yù)后較差，腎小球腎炎可長期存在或反復(fù)發(fā)作。由于C3-DDD 和C3-GN的發(fā)病年齡、臨床及病理表現(xiàn)不同，此二者的預(yù)后不一致。C3-DDD 的預(yù)后一般很差，而C3-GN 的預(yù)后則各不相同。研究發(fā)現(xiàn)23% C3-GN 和47% C3-DDD 在2 年多出現(xiàn)ESRD［17］，即使行腎移植后的患者仍有較高的復(fù)發(fā)率，預(yù)后較差［4］。本例患者經(jīng)激素、環(huán)磷酰胺和血漿置換治療后療效可，但病情是否會發(fā)生進展仍需后續(xù)追蹤和隨訪。

總之，C3 腎小球腎炎發(fā)病較少見，是新近被認識的一種腎臟疾病，在臨床表現(xiàn)、實驗室數(shù)據(jù)、超微結(jié)構(gòu)等方面與急性感染后腎小球腎炎可能有重疊，容易造成誤診和漏診。當(dāng)C3 持續(xù)低下及腎功能未見恢復(fù)趨勢時，注意警惕此類疾病。本例患者確診為C3 腎小球腎炎后因治療不理想，予重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)病理類型發(fā)生轉(zhuǎn)化，故當(dāng)臨床遇到難治性C3腎小球腎炎，要充分考慮是否存在病理類型轉(zhuǎn)變，必要時建議重復(fù)腎活檢，以明確其病理改變進而采取及時有效的治療，從而改善患者預(yù)后。