馮媛媛，羌雯慧，肖 靜，印 彤，王鑫蕾，趙絮影，袁 潔，顧云娟*

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南通 226001）

超重/肥胖已被證明是2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）的危險(xiǎn)因素之一[1]。隨著體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）的升高，T2DM 的患病率上升[2]。我國(guó)超重和肥胖人群中糖尿病患病率分別為12.8%和18.5%[3]，而糖尿病患者中超重占41.0%，肥胖占24.3%[4]。M.E.LEAN 等[5]研究表明減重10～15 kg，糖尿病緩解率為57%；減重＞15 kg，糖尿病緩解率達(dá)86%。減重方法主要有飲食運(yùn)動(dòng)控制、藥物、手術(shù)等。但多數(shù)患者在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，血糖控制仍依賴降糖藥物。近年來(lái)，新型降糖藥物胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（sodium glucose cotransporters 2 inhibitor，SGLT2i）以其獨(dú)特的藥理作用機(jī)制及臨床療效，被推薦用于超重/肥胖T2DM 患者。GLP-1RA 以葡萄糖依賴的方式增加胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，抑制胃腸道的運(yùn)動(dòng)，抑制食欲，延緩胃排空并增加飽腹感，在有效降糖的同時(shí)，還有減少體質(zhì)量的效果[6]。SGLT2i 通過(guò)抑制近端腎小管中的SGLT2 來(lái)促進(jìn)尿糖排泄，直接排除機(jī)體內(nèi)多余的能量，降糖同時(shí)起到間接減重作用[7]。來(lái)自中國(guó)T2DM 人群實(shí)際情況的有效數(shù)據(jù)目前還很有限。本文旨在通過(guò)對(duì)中國(guó)超重/肥胖T2DM 患者聯(lián)合使用GLP-1RA 與SGLT2i治療12周，觀察臨床療效，評(píng)估安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象及分組 南通大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2018 年9 月—2020 年10 月住院或門(mén)診收治的18～70 歲的超重/肥胖T2DM 患者嚴(yán)格按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)入組病例，尊重患者意愿自主選擇是否退出，直至每組入組40 例為止，共160 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥7%；BMI≥24 kg/m2；腰圍≥85 cm（女），≥90 cm（男）；既往未使用GLP-1RA、SGLT2i，3 個(gè)月內(nèi)未使用二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿病；T2DM 急性并發(fā)癥；嚴(yán)重心肺功能損傷、慢性腎功能不全需透析或腎移植者；急、慢性胰腺炎；惡性腫瘤；6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)嚴(yán)重低血糖?；颊叻譃镚LP-1RA 組（A 組）、SGLT2i 組（B 組）、GLP-1RA+SGLT2i 組（C 組）、對(duì)照組（D 組），觀察12 周。入組后A、B、C 組患者分別在原用藥基礎(chǔ)上加用GLP-1RA、SGLT2i、GLP-1RA+SGLT2i，D 組對(duì)原治療方案的劑量進(jìn)行調(diào)整。GLP-1RA：利拉魯肽[諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，3 mL:18 mg]、度拉糖肽（Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190022，1.5 mg:0.5 mL）；SGLT2i：達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040，10 mg/片）、卡格列凈（Janssen Ortho，LLC，美國(guó)，批準(zhǔn)文號(hào)H20170375，100 mg/片）、恩格列凈（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171073，10 mg/片）。本研究通過(guò)南通大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查（2019-K019），患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究?jī)?nèi)容

1.2.1 收集社會(huì)學(xué)資料 患者性別、年齡、糖尿病病程；基線及12 周的身體測(cè)量學(xué)指標(biāo)：身高、體質(zhì)量、腰圍、BMI、血壓：收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）；基線及觀察12周的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)：HbA1c、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）；空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）；血脂：總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。

1.2.2 公式計(jì)算（1）穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5；（2）胰島素β 細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment of beta cell function index，HOMA-β）=20×FINS（mIU/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]（%）。

1.3 觀察終點(diǎn) 主要觀察終點(diǎn)事件：治療12 周時(shí)血糖譜（HbA1c、FPG、2hPBG）及體質(zhì)量的變化。次要觀察終點(diǎn)事件：HOMA-IR、HOMA-β、心血管風(fēng)險(xiǎn)因子（SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C）。低血糖事件、胃腸道反應(yīng)及泌尿生殖系感染等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。分類變量采用頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；連續(xù)變量符合正態(tài)分布的變量以表示，基線和干預(yù)后組間差異比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 法，組內(nèi)基線與干預(yù)后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的變量以中位數(shù)（四分位間距）表示，基線和干預(yù)后組間比較采用多組間獨(dú)立樣本Kruskal-Wallis H 秩和檢驗(yàn)，組內(nèi)基線與干預(yù)后比較采用配對(duì)樣本的Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 4 組患者基線情況比較 本研究納入的160 例患者干預(yù)治療后，有效樣本為150 例（93.75%）。各組性別比例、年齡、病程、身體測(cè)量學(xué)指標(biāo)、糖代謝指標(biāo)、心血管風(fēng)險(xiǎn)因子、合并其他降糖藥物組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 4 組基線情況比較[n，,中位數(shù)（四分位間距）]

表1 4 組基線情況比較[n，,中位數(shù)（四分位間距）]

2.2 4 種治療方案血糖譜的改善效果 如表2 所示，4 組治療前血糖指標(biāo)HbA1c、FPG 和2hPBG 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，4 組患者HbA1c、FPG 和2hPBG 較治療前均顯著下降（均P＜0.001）。HbA1c 下降幅度C 組最高，A 組其次，B 組和D 組最低（B、D 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）；FPG 下降幅度C 組最高，A 組其次，A、B 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，D 組最低（D、A 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，D、B 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）；2hPBG 下降幅度C 組最高，A組其次，A、B 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B 組最低，D、B 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 4 種治療方案血糖譜的改善效果比較（）

表2 4 種治療方案血糖譜的改善效果比較（）

注：與A 組比較，*P＜0.05；與C 組比較，#P＜0.05。

2.3 4 種治療方案體質(zhì)量、腰圍和BMI 的變化 如表3 所示，4 組治療前體質(zhì)量、腰圍和BMI 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療12 周后，A、B 和C 組的體質(zhì)量、腰圍和BMI 均顯著下降（均P＜0.001），而D組體質(zhì)量、腰圍和BMI 變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。體質(zhì)量、腰圍和BMI 下降幅度從高到低依次為C 組、A組、B 組（P＜0.01）。

表3 4 種治療方案體質(zhì)量、腰圍和BMI 變化的比較（）

表3 4 種治療方案體質(zhì)量、腰圍和BMI 變化的比較（）

注：與A 組比較，*P＜0.05；與B 組比較，△P＜0.05；與C 組比較，#P＜0.05。

2.4 4 種治療方案下胰島素敏感性及胰島功能的變化 如表4 所示，4 組治療前HOMA-IR 和HOMA-β比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），均衡可比。治療后，A、B、C 組患者HOMA-IR 均顯著改善（均P＜0.01），而D 組HOMA-IR 的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且治療后C 組與D 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A 組與B、C、D 組，B 組與C、D 組治療方案間兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4 組患者治療前后HOMA-β 的改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 4 種治療方案胰島素敏感性及胰島功能變化比較（）

表4 4 種治療方案胰島素敏感性及胰島功能變化比較（）

注：與C 組比較，#P＜0.05。

2.5 4 種治療方案心血管風(fēng)險(xiǎn)因子的變化 如表5所示，治療前4 組心血管風(fēng)險(xiǎn)因子SBP、DBP、TC、TG、HDL-C 和LDL-C 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），均衡可比。治療后，B、C 組患者SBP 降低，A、C 組的HDL-C 升高，C 組LDL-C 下降（均P＜0.05）。其余指標(biāo)在各組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。且治療前后的差值在4 種治療方案間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 4 種治療方案下心血管風(fēng)險(xiǎn)因子變化的比較[，中位數(shù)（四分位間距）]

表5 4 種治療方案下心血管風(fēng)險(xiǎn)因子變化的比較[，中位數(shù)（四分位間距）]

2.6 4 種治療方案的不良反應(yīng) GLP-1RA 治療后胃腸道反應(yīng)多見(jiàn)，其中惡心最為常見(jiàn)，A 組9 例（23.1%），C 組8 例（21.1%），隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，這種不良反應(yīng)隨之消失。SGLT2i 治療后以泌尿道感染多見(jiàn)，B 組3 例（8.1%），C 組2 例（5.3%），主要表現(xiàn)為尿白細(xì)胞輕度升高，患者無(wú)明顯尿路刺激癥狀，停藥后復(fù)查尿常規(guī)均恢復(fù)正常。C 組合并使用胰島素后出現(xiàn)低血糖1 例（2.6%），D 組4 例（11.1%），其中合并使用胰島素3 例，合并使用促泌劑1 例，均無(wú)自覺(jué)癥狀，自測(cè)末梢血糖＜3.9 mmol/L。治療過(guò)程中未出現(xiàn)急慢性胰腺炎發(fā)作、酮癥酸中毒、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA 和SGLT2i 聯(lián)合治療可較單藥或?qū)φ战M顯著降低HbA1c、FPG 及2hPG。GLP-1RA+SGLT2i 組的HbA1c 降幅達(dá)（1.74±1.00）%，相較于O.DíAZ-TRASTOY 等[8]發(fā)現(xiàn)HbA1c 降低1.1%效果更好，其原因可為：研究納入的患者平均年齡較?。?6.67 歲），病程較短，種族不同。此外，GLP-1RA組HbA1c 也有明顯下降，而SGLT2i 組HbA1c 降低幅度與對(duì)照組相當(dāng)。Meta 分析[9]表明GLP-1RA 中索瑪魯肽降低HbA1c 效果最好，24 周時(shí)能下降1.49%；SGLTi 中埃格列凈降低HbA1c 效果最好，24 周時(shí)能降0.84%。較本研究中GLP-1RA 組和SGLT2i 組降低幅度都大，這可能與本研究觀察時(shí)間較短，且使用藥物種類不同有關(guān)。

GLP1-RA 和SGLTi 具有一定的減重效果，尤其是兩藥聯(lián)用可減重2.69～4.60 kg[10]。本研究同樣證實(shí)，兩藥聯(lián)用可減重達(dá)（4.24±2.38）kg，顯著大于其他3組。但減重程度少于單藥治療減重的總和，這可能與兩藥減重機(jī)制不同有關(guān)，說(shuō)明兩藥聯(lián)合使用對(duì)體質(zhì)量的降低不是累積作用，不會(huì)引起體質(zhì)量爆發(fā)式地下降。尿糖排泄增加是SGLT2is 導(dǎo)致體質(zhì)量減輕的原因，而食欲抑制和能量攝入減少是GLP-1RAs 導(dǎo)致體質(zhì)量減輕的主要原因。本研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RA組、SGLT2i 組、GLP-1RA+SGLT2i 組較對(duì)照組顯著降低腰圍。研究[11-12]證實(shí)利拉魯肽能顯著減少腰圍2～3 cm，且腰圍基線越大，降低腰圍越多。同樣，使用SGLT2i 達(dá)格列凈也可以減少T2DM 患者體內(nèi)脂肪含量和內(nèi)臟脂肪[13]，而不影響肌肉含量。

在T2DM 患者中，BMI 與胰島素抵抗呈正相關(guān)[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖T2DM 患者有明顯的胰島素抵抗。GLP-1RA 和SGLT2i 聯(lián)合治療可顯著減少胰島素抵抗（P＜0.05），但治療后HOMA-β 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與治療時(shí)間較短有關(guān)。已有研究[15]證明與對(duì)照組相比，GLP1-RA、SGLT2i 能改善胰島B細(xì)胞功能。M.MARRE 等[16]研究發(fā)現(xiàn)使用利拉魯肽后胰島素原/胰島素比值顯著降低，HOMA-β 增加。Y.KOIKE 等[17-18]證明卡格列凈、達(dá)格列凈能改善肝臟和肌肉的胰島素抵抗。

本研究結(jié)果顯示SGLT2i 組、GLP-1RA+SGLT2i組治療后SBP 明顯下降，這可能與SGLT2i 有滲透性利尿作用有關(guān)。GLP-1RA+SGLT2i 組降低幅度最大，較GLP-1RA 組多降低1.85 mmHg，較SGLT2i 組降低0.37 mmHg，比Meta 分析[19]降低幅度小，這可能與治療時(shí)間較短有關(guān)。本研究中GLP-1RA+SGLT2i組有降低LDL-C、升高HDL-C 的作用。研究[8]表明GLP-1RA 與SGLT2i 聯(lián)用可改善HDL-C 水平，對(duì)TC、TG、LDL-C 效果不明顯。

GLP-1RA 較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道不適，SGLT2i 較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是泌尿系統(tǒng)的感染，兩藥幾乎不發(fā)生低血糖，這與文獻(xiàn)[20]結(jié)果一致。

綜上所述，超重/肥胖T2DM 患者使用GLP-1RA+SGLT2i 聯(lián)合治療較單藥治療在降糖、減重、減少胰島素抵抗、改善心血管風(fēng)險(xiǎn)因素有優(yōu)勢(shì)。GLP-1RA 組主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，SGLT2i 組主要為尿路感染。