劉一村，程苕莼，卞兆連

（1 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南通 226001；2 南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院消化內(nèi)科）

臨床上肝功能損害的原因包括感染、乙醇、藥物及毒物、自身免疫、遺傳代謝疾病以及繼發(fā)于其他疾病等。由于病因眾多，臨床醫(yī)師診斷不明原因的肝功能損害具有一定的難度?，F(xiàn)收集南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院收治的不明原因肝功能異常患者的臨床資料，對(duì)肝臟病理檢測(cè)明確診斷的疾病譜特征、肝臟病理分期與輔助檢查的相關(guān)性進(jìn)行總結(jié)，為臨床醫(yī)師提供診治思路。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2012 年1 月—2020 年10 月在南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院內(nèi)科住院的患者153例，經(jīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，體格檢查，血常規(guī)、肝腎功能等生化常規(guī)檢查，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)志物和自身抗體檢查，結(jié)合B 超、CT 等檢查，排除病毒性肝炎、酒精性肝病后納入研究。

1.2 病史采集 一般臨床資料包括姓名、性別、年齡、飲酒史、流行病學(xué)史、傳染病史、慢性病史、藥物服用史、家族史等。所有病例均否認(rèn)有長(zhǎng)期飲酒史、長(zhǎng)期肝損害藥物服用史及其他可能影響肝臟的系統(tǒng)性疾病史。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 采用YONG AU2700 型全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)（科華生物工程股份有限公司）；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清病毒標(biāo)志物（珠海麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司）；采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）法檢測(cè)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）載量（科華生物工程股份有限公司）；采用流式免疫熒光發(fā)光法、間接免疫熒光法、ELISA法、免疫印跡法等測(cè)定抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體M2 亞型、抗肝腎微粒體抗體-1、抗肝細(xì)胞胞質(zhì)-Ⅰ型抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（歐蒙醫(yī)學(xué)診斷有限公司）；采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定免疫球蛋白（immunoglobin，Ig）G、IgM、IgA 和銅藍(lán)蛋白（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司）；采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵飽和度（美國(guó)雅培公司）。使用日立醫(yī)療有限公司ARIETTA850 型多功能彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行腹部超聲檢查和引導(dǎo)肝穿刺活檢。

1.4 肝穿刺活檢 患者均在超聲引導(dǎo)下行肝穿刺活檢術(shù)，取肝組織長(zhǎng)度1.5～2.5 cm，鏡下至少包括6個(gè)匯管區(qū)，10%甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片。采用蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-eosin，H&E）染色、免疫組織化學(xué)等方法進(jìn)行檢測(cè)。所有肝穿刺病理標(biāo)本由病理科專(zhuān)家閱片診斷。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn) 代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic fatty liver disease，MAFLD），曾用名非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）參照NAFLD 防治指南（2018 更新版）[1]診斷；自身免疫性肝?。╝utoimmune liver disease，ALD）診斷參照ALD 診斷和治療指南[2]，膽原性肝損傷（biliary liver injury，BLI）診斷參照膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（2015）[3]；藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）診斷參照DILI 基層診療指南（實(shí)踐版2019）[4]。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析及疾病譜 153 例患者中男46例，女107 例；年齡12～83 歲，平均（47.4±12.89）歲；經(jīng)肝穿刺活組織檢查明確診斷139 例（90.9%），見(jiàn)表1。

表1 不明原因肝損害153 例患者肝穿刺病理結(jié)果（n，%，）

表1 不明原因肝損害153 例患者肝穿刺病理結(jié)果（n，%，）

注：PBC，原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cirrhosis）；AIH，自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis）；遺傳代謝性肝?。╣enetic metabolic liver disease，GMLD）；Wilson 病，肝豆?fàn)詈俗冃浴?/p>

2.2 臨床癥狀 64 例（41.8%）以乏力、納差為主要臨床表現(xiàn)，或伴有不同程度的黃疸、瘙癢，其中17 例患者伴有肝區(qū)不適等臨床癥狀；無(wú)任何臨床癥狀57 例（37.3%），僅僅由于體檢肝功能時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高入院；因黃疸就診6 例（3.9%），單純因反復(fù)右上腹部不適8 例（5.2%）住院檢查。

2.3 肝臟病理特點(diǎn) 炎癥：G0 級(jí)60 例，G1 級(jí)39例，G2 級(jí)22 例，G3 級(jí)23 例，G4 級(jí)4 例；纖維化程度：S0 期64 例，S1 期38 例，S2 期24 例，S3 期18例，S4 期9 例。ALD 73 例炎癥：G0 級(jí)17 例，G1 級(jí)11 例，G2 級(jí)18 例，G3 級(jí)23 例，G4 級(jí)4 例；纖維化程度：S0 期16 例，S1 期13 例，S2 期20 例，S3 期17例，S4 期7 例。

2.4 肝功能指標(biāo) ALD、MAFLD、DILI 和BLI 4 類(lèi)疾病患者在谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽汁酸（total bile acids，TBA）方面存在一定差異，見(jiàn)表2。

表2 不同肝病患者肝功能指標(biāo)比較（）

表2 不同肝病患者肝功能指標(biāo)比較（）

3 討 論

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的提高和乙肝疫苗的普遍推廣，不明原因肝損害的患者數(shù)量逐年增加，已成為慢性肝病的重要組成部分。這部分患者因不能及時(shí)明確病因而延誤治療致使病情持續(xù)進(jìn)展，最終發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌。對(duì)于不明原因肝病的早診早治顯得尤為重要，然而不明原因肝損害作為疑難病，由于臨床癥狀不典型，肝損害原因眾多，診斷和鑒別診斷相對(duì)困難。肝穿刺作為許多肝病診斷的重要輔助檢查顯示出絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。153 例患者中僅14 例（9.1%）經(jīng)肝穿刺活檢仍未明確診斷，提示臨床上經(jīng)過(guò)系列檢查仍無(wú)法明確病因的肝損害患者，只要無(wú)肝穿刺禁忌證，應(yīng)積極進(jìn)行肝穿刺活檢。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺組織活檢的常見(jiàn)并發(fā)癥有出血、發(fā)熱、局部疼痛、氣胸、血胸、低血壓、膽汁性腹膜炎、休克、敗血癥等，其中以出血為首位并發(fā)癥，且發(fā)生率僅為0.8%～3%[5]。不明原因的肝損害以ALD 較為常見(jiàn)[6-7]，本組153 例患者中ALD 占47.7%，且以中年女性居多（82%）。77%的ALD 患者肝穿刺時(shí)已發(fā)生炎癥和纖維化，且病理炎癥分級(jí)和纖維化程度分期較重。ALD 中AIH 患者ALT、AST 較高，自身抗體以抗核抗體、抗肝腎微粒體抗體或抗平滑肌抗體陽(yáng)性為主；重疊綜合征（AIH+PBC）患者AST、ALP 指標(biāo)增高明顯，黃疸較其他兩組發(fā)生率高，自身抗體無(wú)特異性。ALD 起病隱匿，臨床癥狀不典型，自身抗體檢測(cè)陰性的ALD 的診斷常需要結(jié)合肝穿刺才能明確診斷。對(duì)于以乏力、納差為主要臨床癥狀，肝功能AST、ALT 和ALP、GGT 異常升高的不明原因肝損害患者，建議臨床醫(yī)師應(yīng)首先考慮ALD 的可能，常規(guī)篩查ALD 抗體譜，必要時(shí)進(jìn)行肝穿刺明確病因，積極治療。

鑒于絕大多數(shù)NAFLD 患者肝臟病理學(xué)的表現(xiàn)與肥胖癥、2 型糖尿病、代謝綜合征密切相關(guān)，2020年國(guó)際專(zhuān)家小組將NAFLD 更名為MAFLD[8]。本研究153 例患者中包含MAFLD 30 例（19.6%），肥胖患者（體質(zhì)量指數(shù)＞25 kg/m2）8 例，合并2 型糖尿病和肥胖者2 例，合并高血壓和肥胖者3 例，單純合并高血壓和高尿酸血癥各1 例。30 例患者中21 例（70.0%）已有不同程度的肝纖維化，其中S1 期3 例，S2 期9 例，S3 期5 例，S4 期3 例。MAFLD 患者自身抗體多陰性，IgG、IgM 正常。雖然MAFLD 藥物療法正在開(kāi)發(fā)中，但有效率似乎不高[9]。而肥胖和2 型糖尿病患者的MAFLD 患病率增加了2～4 倍，取決于年齡和其他慢性病史[10]。由于無(wú)特效的治療方式，故早發(fā)現(xiàn)、早治療、預(yù)防肝纖維化等成為阻斷疾病進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)。因此，超重的不明原因肝損害患者應(yīng)首先考慮MAFLD 的可能，建議患者合理地調(diào)整飲食、作息和（或）藥物糾正異常血脂，適當(dāng)?shù)腻憻捯钥刂企w質(zhì)量，糖尿病患者控制血糖定期復(fù)查肝功能和腹部超聲。

DILI 16 例中短期內(nèi)服用中藥或中成藥8 例（50.0%），用藥到發(fā)病的潛伏期為數(shù)天到數(shù)月。我國(guó)部分中草藥療效顯著，并大幅度改善了起效慢的缺陷，逐步通過(guò)臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)，但仍有小部分患者出現(xiàn)肝、腎功能異常，這已成為我國(guó)DILI 的第一病因。因此建議應(yīng)規(guī)范服藥，服藥期間定期監(jiān)測(cè)肝腎功能等生化指標(biāo)，及時(shí)調(diào)整用法用量。

BLI 15 例，患者多以黃疸，尿色加深入院，多早期伴隨急慢性膽囊炎和（或）膽管炎，膽結(jié)石等膽系疾病。肝組織病理發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞淤膽明顯，血生化檢查提示總膽紅素顯著升高。本研究統(tǒng)計(jì)BLI 患者在幾組疾病中GGT、總膽紅素較高。BLI 以黃疸為主要臨床癥狀，雖臨床癥狀典型，但仍需與其他疾病相鑒別，結(jié)合肝功能指標(biāo)、既往史、B 超和CT 檢查，排除其他慢性疾病后，應(yīng)早期積極對(duì)因治療。

GMLD 4 例，肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson ?。┗颊? 例，未見(jiàn)角膜k-f 環(huán)，但銅藍(lán)蛋白降低、病理見(jiàn)銅沉積，進(jìn)一步基因檢測(cè)明確。血色病2 例，均為青年男性，以肝功能異常伴黃疸入院，否認(rèn)遺傳病史，肝臟病理可見(jiàn)肝細(xì)胞及Kupffer 細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)少量色素沉積，病史較長(zhǎng)1 例，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肝脾鐵沉積、輕度脾腫大，血生化指標(biāo)提示鐵蛋白升高。Gilbert綜合征1 例以典型的間歇性黃疸入院，余指標(biāo)不典型。雖然臨床上結(jié)合癥狀、體征和輔助檢查可提示部分代謝性疾病，但基因檢測(cè)可為臨床提供更有價(jià)值的診斷。

綜上所述，南通地區(qū)原因不明的肝損害最主要的原因是ALD，其次為MAFLD，DILI 也是比較常見(jiàn)的原因之一。建議臨床醫(yī)師診治不明原因肝損害患者時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，仍不能明確時(shí)，可采用肝穿刺活檢。由于病因復(fù)雜多變，影響因素繁多，專(zhuān)科醫(yī)師不僅要全面掌握肝臟疾病的基礎(chǔ)和臨床特點(diǎn)，還需要了解肝臟病理學(xué)、肝膽系統(tǒng)影像學(xué)、遺傳學(xué)等多方面的知識(shí)，并及時(shí)關(guān)注國(guó)內(nèi)外不明原因肝損害的診療進(jìn)展。