蔡江瀅 何菁榮 鄒興龍 張祎 竇春江

摘要：黃芪是傳統(tǒng)藥食兩用的中藥材之一，含有200多種化學(xué)成分，如多糖、皂甙、黃酮、氨基酸等有效成分，其中黃芪多糖是含量最多、免疫活性較強(qiáng)的一類水溶性物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、降血糖、保護(hù)心臟、抗炎、抗氧化等生物學(xué)活性，除此之外，黃芪多糖還對正常的腸道菌群具有調(diào)節(jié)及促生長作用，具有一定的藥用價值，有望作為一種新型中藥益生元。文章就近年來黃芪多糖的生物活性研究進(jìn)展作一綜述，旨在為黃芪多糖的藥品研制及益生元的研究提供新思路。

關(guān)鍵詞：黃芪多糖（APS）;益生元活性;微生態(tài)制劑

中圖分類號： R248.1??????????? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

黃芪（Astragalus membranaceus）為多年生草本植物，豆科黃芪屬，分為膜莢黃芪和內(nèi)蒙古黃芪。最早被記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，至今已有兩千多年的應(yīng)用歷史，主要產(chǎn)于我國甘肅省、內(nèi)蒙古自治區(qū)、黑龍江省和山西省等地?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究和大量臨床實踐證實黃芪具有多種生物學(xué)活性，主要包括免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗衰老、降血脂、保肝、祛痰和利尿等作用[1-3]。

研究表明，黃芪中包含200多種化學(xué)成分，其中異黃酮（Isoflavonoids）、皂苷（Saponins）、黃芪多糖（Astrag? alus polysaccharide，APS）等3種化合物是黃芪的主要活性成分。異黃酮如芒柄花黃素、芒柄花苷、毛蕊異黃酮及其糖苷具有加強(qiáng)免疫、強(qiáng)身健體的功效。皂苷中的黃芪甲苷（Astragaloside IV）因其顯著的藥理活性，可作為黃芪質(zhì)量代表性指標(biāo)。此外，黃芪中還含有氨基酸、維生素和微量元素[4-6]。

最新研究表明，黃芪多糖對多種益生菌具有促進(jìn)生長作用，有可能成為中藥益生元。此外，值得注意的是，黃芪多糖的動物保健功能也已經(jīng)成為研究熱點，鑒于其特有的功效，黃芪多糖作為一種新型飼料添加劑，通過發(fā)揮抗菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用來提高動物機(jī)體的免疫功能，對于動物產(chǎn)品品質(zhì)的改善、促進(jìn)畜牧業(yè)的可持續(xù)性發(fā)展有著重要意義[7-8]。大量研究證實，黃芪多糖的生物學(xué)活性主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

1抗腫瘤作用

研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中的醇溶性多糖（APS）能夠有效改變血清中細(xì)胞免疫因子（TNF-α，IL-2和IFN-γ）的水平及各種免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞）的活性，抑制小鼠體內(nèi)H22肝細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞的凋亡，使其附加損傷大大減輕[9]。APS4可以通過誘導(dǎo)DNA損傷，細(xì)胞周期障礙，線粒體膜電位損傷和產(chǎn)生過多的 ROS來抑制人體胃癌 MGC-803細(xì)胞的增殖作用[10]。APS 可以通過激活巨噬細(xì)胞來釋放 NO和TNF-α，進(jìn)而阻斷MCF-7癌細(xì)胞的生長[11]。

閆麗君等[12]通過不同濃度的APS處理肺癌 NCI- H460細(xì)胞，干預(yù)其體外抗腫瘤實驗，采用 MTT 法及 Western blot 法檢測后，結(jié)果顯示，與對照組比較，經(jīng) APS處理48 h后，該腫瘤細(xì)胞的凋亡率（早期凋亡率、晚期凋亡率、總凋亡率）及凋亡蛋白表達(dá)水平（Caspase-3，Bax /Bcl-2比例）均顯著增加，推測 APS 抑制 NCI- H460細(xì)胞的增殖活性及誘導(dǎo)其凋亡的作用機(jī)制可能與細(xì)胞周期的阻滯及線粒體凋亡途徑有關(guān)。

李彩虹等[13]通過聯(lián)合APS不同劑量組和DDP化療干預(yù)卵巢癌 SKOV3細(xì)胞的體外培養(yǎng)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn) APS能介導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞對 DDP化療的增敏作用，可知 APS可能通過增加凋亡相關(guān)因子的表達(dá)這一途徑來發(fā)揮其對卵巢癌細(xì)胞的促凋亡作用，提示APS可能具有抗卵巢癌功能。

2免疫調(diào)節(jié)作用

Ca2+-cAMP通路被認(rèn)為可能是APS 和PSP在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮免疫調(diào)控作用的途徑之一，適量的黃芪多糖可有效抑制沙門氏菌對小鼠的感染，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生抑炎因子IL-10，增強(qiáng)小鼠自身的免疫功能; APS可以通過激活A(yù)MPK/SIRT-1信號傳導(dǎo)途徑降低 OTA所誘導(dǎo)的體內(nèi)外免疫應(yīng)激[14]。Zhou等[15]發(fā)現(xiàn)C57BL/10J和 C57BL/6J這兩類荷瘤小鼠通過口服25 d黃芪多糖，可激活由TLR4介導(dǎo)的 MyD88依賴性免疫信號及傳導(dǎo)途徑來調(diào)節(jié)宿主自身的免疫功能，顯著提高腫瘤細(xì)胞凋亡率、免疫器官指數(shù)和血液中促炎性細(xì)胞因子（TNF-α，IL-1β和IL-6）的水平，減輕腫瘤的重量。申冬冬等[16]學(xué)者通過建立SD 大鼠模型研究APS對其免疫功能的影響，經(jīng)腹腔注射后，結(jié)果顯示，黃芪多糖干預(yù)組腸缺血再灌注損傷大鼠小腸組織的病變程度明顯減輕， CD3+/CD4+比值顯著升高，TNF-α、ICAM-1、IL-6含量均顯著降低，提示黃芪多糖可能通過調(diào)節(jié)損傷大鼠的T 淋巴細(xì)胞亞群和相關(guān)因子的表達(dá)水平從而改善機(jī)體的免疫功能。

3降血糖作用

糖尿病是一種以血糖升高為特征的代謝性疾病，易引起多種并發(fā)癥，如糖尿病腎病、酮癥酸中毒、視網(wǎng)膜病變等。研究顯示，有學(xué)者在提取黃芪的有效成分時，發(fā)現(xiàn)一種由AERP1和AERP2成分組成的新型多糖（AERP）[17]。在糖尿病的小鼠體內(nèi)，這種新型多糖具有降血糖作用，可以降低血糖水平、減輕組織破壞程度并且能夠有效抑制認(rèn)知障礙，改變腸道微生物群并調(diào)節(jié) SCFAs 的組成。

吳英萍等[18]建立糖尿病大鼠模型，聯(lián)合胰島素和黃芪多糖對大鼠進(jìn)行干預(yù)，經(jīng)連續(xù)6周灌胃給藥后，通過ELISA法測定大鼠體內(nèi)TNF-α含量，結(jié)果與單用胰島素組比較，聯(lián)用組血清中TNF-α的含量顯著降低，提示APS可通過降低TNF-α的表達(dá)水平，降低對胰島β細(xì)胞的損傷程度，從而減輕胰島素抵抗。

4心血管保護(hù)作用

Saikun等[19]通過給大鼠含有不同劑量APS 的高脂飲食，發(fā)現(xiàn)APS在大鼠體內(nèi)具有一定的降血脂活性，可促進(jìn)大鼠體內(nèi)膽固醇及膽汁酸代謝，顯著引起大鼠血清中TC、LDL-C、TG含量的減低，從而發(fā)揮降血脂作用。Debin等[20]發(fā)現(xiàn)，APS可通過抑制細(xì)胞凋亡來降低或減輕心肌細(xì)胞體積的增長，從而減少M(fèi)VRI引起的心肌細(xì)胞凋亡。在病理學(xué)層面，APS能夠改善CVB3所誘導(dǎo)的小鼠心肌損傷、擴(kuò)張型心肌病、慢性心肌纖維化和炎癥[21]。同時，APS可以調(diào)節(jié)AA大鼠Keap1/Nrf2-ARE 信號通路的表達(dá)，增加心肌細(xì)胞的抗氧化能力，減少氧化應(yīng)激和抑制炎癥，改善其心功能[22]。何麗紅等[23]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）周期及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的表達(dá)存在顯著影響，在APS濃度為0～100μg ·mL-1范圍內(nèi)，HUVEC 細(xì)胞的增殖活性隨 APS 濃度的增大而增加，當(dāng)濃度為100μg ·mL-1時，APS對VEGF 的促表達(dá)能力達(dá)到最佳，提示APS促進(jìn)HUVEC 細(xì)胞的分裂增殖可能通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期由G0/G1期向G2/M期和S期轉(zhuǎn)變及上調(diào)細(xì)胞促增長因子VEGF 的表達(dá)水平這一機(jī)制來實現(xiàn)。

5抗炎作用

目前認(rèn)為Th1/Th2和Th17/Treg 細(xì)胞比例的失衡是哮喘發(fā)作的主要病因，APS可通過降低血清中炎性細(xì)胞因子 IL-4、IL-8水平，升高 IFN-γ水平來平衡Th1/ Th2細(xì)胞比例，發(fā)揮其抗炎作用，從而減輕小鼠氣道炎性損傷，增強(qiáng)哮喘的治療效果[24]。同時，APS還可以通過調(diào)節(jié)因子IL-10、IL-17的水平來平衡Th17/Treg細(xì)胞比例，減輕Neu 和Eos對肺組織的浸潤損傷，起到一定的保護(hù)作用[25]。劉丹華等[26]通過黃芪多糖（APS）對脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的DF-1細(xì)胞炎癥的調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)在 APS 的干預(yù)下，與 LPS 組相比，APS 聯(lián)合 LPS 組 DF-1細(xì)胞NF-κBp65磷酸化水平和TNF-α、IL-1β蛋白含量均顯著降低，SOCS3 mRNA表達(dá)量明顯增加。由此可知，APS 的抗炎作用可通過促進(jìn)SOCS3的高表達(dá)來抑制NF-κBp65信號通路的激活途徑來發(fā)揮。

6抗氧化作用

大量研究表明，抗氧化物質(zhì)能有效清除體內(nèi)多余的自由基，是預(yù)防機(jī)體衰老的一個重要途徑。孫晨等[27]系統(tǒng)地研究了黃芪不同極性部位及其多糖的抗氧化活性。采用鄰二氮菲-Fe3+法測定后發(fā)現(xiàn)，APS及黃芪正丁醇部位的吸光度值隨質(zhì)量濃度的增大而顯著增加，由此推測黃芪多糖及黃芪正丁醇部位具有較強(qiáng)的抗氧化能力。胡碧君[28]研究微波輔助提取黃芪多糖的工藝及抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)在APS濃度為0.5～2.0 g/L 的范圍內(nèi)，DPPH ·自由基清除率與APS濃度呈正性相關(guān);在0.5～2.5 g/L范圍內(nèi)，隨著APS濃度的增大，OH ·自由基清除率也有顯著升高。由此認(rèn)為在一定的濃度范圍內(nèi)，APS對DPPH ·和OH ·這2種自由基具有一定的清除能力，且呈劑量依賴性。

7抗輻射實驗

周妮娜等[29]體外培養(yǎng)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（HM? SC-bm），采用2Gy劑量X射線和APS進(jìn)行干預(yù)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：50μg/mL APS濃度為藥物最佳干預(yù)濃度。與單純照射組（IR）相比，加藥照射組（IR+APS）可顯著提高HMSC-bm細(xì)胞的增殖活力，有效減低2Gy X射線照射后細(xì)胞的微核率和細(xì)胞內(nèi)53BP1簇集焦點的數(shù)量?？芍狝PS 的防護(hù)作用可通過增加HMSC-bm對X射線的輻射抗性和促進(jìn)基因組DNA修復(fù)過程來完成。

8益生元活性

早在1995年，Glenn Gibson等將益生元定義為“一種不可消化的食品成分，它通過選擇性地刺激結(jié)腸中1種或有限數(shù)量細(xì)菌的生長或活性來有益地影響宿主，從而改善宿主健康”。2000年，乳酸桿菌和雙歧桿菌被認(rèn)為是“益生元的首選靶標(biāo)生物”[30-31]。此后，益生元的定義被不斷完善。2017年，ISAP共識小組認(rèn)為益生元本質(zhì)是“一種被宿主微生物選擇性利用的底物，具有健康益處”。

國內(nèi)已有研究發(fā)現(xiàn)APS對腸道乳桿菌具有促生作用，2.5%的黃芪多糖對鼠李糖乳桿菌促生長效果最為明顯[32];蔡賀南[33]發(fā)現(xiàn)APS對卷曲乳酸桿菌具有促生長作用，且劑量依賴性明顯，這些結(jié)果均初步揭示APS 具有明顯的益生元活性。提純方法的不同，所提取到的黃芪多糖各組份理化特性差異較大，在腸道中的生物學(xué)活性也各有差異。雖然初步研究表明黃芪多糖具有益生元活性，然而具體到黃芪多糖的哪些組份、各組分對腸道菌群的影響、相關(guān)的代謝機(jī)制和作用機(jī)理等尚不清楚，有待采用微生態(tài)學(xué)技術(shù)進(jìn)行深入研究。

9未來黃芪研究熱點與方向

黃芪多糖具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、降低血糖、保護(hù)心血管、抗炎、抗氧化、抗輻射、益生元活性等廣泛的生物學(xué)作用。作為安全有效的中草藥，臨床上黃芪藥效作用的發(fā)揮主要是異黃酮類和皂苷及其代謝產(chǎn)物，多糖的作用不甚明了。黃芪及其成份進(jìn)入機(jī)體后與腸道菌群之間相互作用的分子機(jī)制尚不清楚，且由于黃芪中所含的化合物種類繁多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其藥物靶分子也呈現(xiàn)出相應(yīng)的多樣性和復(fù)雜性。隨著微生態(tài)學(xué)研究的逐漸深入，它與祖國醫(yī)藥學(xué)之間的關(guān)系不斷被發(fā)現(xiàn)和拓展;有關(guān)中醫(yī)藥學(xué)與微生態(tài)學(xué)關(guān)系的實踐研究更是層出不窮，諸如中藥對人體微生態(tài)的影響、中藥作為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制、中藥微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用研究、正常菌群參與機(jī)體吸收和利用中藥有效成分的作用及微生態(tài)學(xué)在中醫(yī)臨床、針灸等多方面的研究。由此可見，一門中西醫(yī)結(jié)合的新興邊緣學(xué)科——中醫(yī)藥微生態(tài)學(xué)正悄然興起并將蓬勃發(fā)展。隨著中醫(yī)藥微生態(tài)的深入發(fā)展，其必將為中西醫(yī)結(jié)合提供更廣闊的科學(xué)內(nèi)涵和更直接的參照模式。鑒于在調(diào)控腸道菌群方面有著特殊的作用，黃芪多糖在微生態(tài)方面的應(yīng)用很可能成為打開中醫(yī)奧秘大門的一個突破點。

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