梁麗紅 王維 楊芳

近年來，盡管乳腺癌的手術(shù)、化療、分子靶向治療和內(nèi)分泌治療等治療手段不斷發(fā)展，但乳腺癌仍是女性癌癥死亡的主要原因，其中復(fù)發(fā)是制約患者預(yù)后的重要因素[1]。越來越多證據(jù)表明，營養(yǎng)狀況可影響癌癥患者的療效及生存狀況[2]。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）由血清白蛋白水平和外周血淋巴細胞計數(shù)通過簡單公式計算得出，是評估營養(yǎng)狀況最常用的指標之一[3]。已有研究報道，術(shù)前低PNI是惡性腫瘤患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險因素，在胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌和腎細胞癌等多種惡性腫瘤中提示預(yù)后不良[4-9]。然而，目前探索PNI與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的研究有限[10-11]。

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）廣泛用于局部晚期乳腺癌患者的治療。有研究顯示，接受NAC的患者預(yù)后并不亞于術(shù)后化療患者[12]。此外，NAC還能提供重要的預(yù)后信息，如病理完全緩解率（pCR）[13]。但是，化療可因其胃腸道不良反應(yīng)包括厭食、惡心、嘔吐、口腔炎和腹瀉等導(dǎo)致營養(yǎng)不良[14]。MIGITA等[15]報道胃癌患者在NAC期間PNI降低與較差預(yù)后有關(guān)。然而，目前PNI變化對接受NAC的乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后的影響尚不明確。因此，本研究旨在評估PNI變化對乳腺癌患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為一項單中心回顧性隊列研究。選擇2008年1月至2017年12月在本院接受NAC和乳腺癌根治術(shù)的乳腺癌患者為研究對象，隨訪截至2020年12月。納入標準：⑴全血化驗結(jié)果和病理資料完整；⑵經(jīng)病理明確診斷。排除標準：⑴導(dǎo)管原位癌；⑵遠處轉(zhuǎn)移；⑶雙側(cè)乳腺癌或炎性乳腺癌；⑷合并嚴重的炎癥性疾病或并發(fā)癥。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準。

1.2 數(shù)據(jù)收集及定義

通過本院電子病歷系統(tǒng)收集患者數(shù)據(jù)。臨床資料包括年齡、性別、診斷時的臨床分期、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級（HG）、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PgR）、HER-2狀態(tài)、NAC方案、手術(shù)方案、對NAC的病理反應(yīng)和是否復(fù)發(fā)等。營養(yǎng)參數(shù)包括PNI、血清白蛋白水平（ALB）、NLR 和體質(zhì)指數(shù)（BMI）等。于采集血樣當天測量患者體重和身高；接受NAC前1周測量PNI（pre-PNI），末次NAC結(jié)束后4周以上再次測量PNI（post-PNI）。PNI=ALB（g/L）+5×淋巴細胞計數(shù)（109/L）；NLR=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)；BMI（kg/m2）=體重/身高2。ΔPNI、ΔALB、ΔNLR 和 ΔBMI分別為NAC前的對應(yīng)值減去NAC后的對應(yīng)值。無病生存期定義為從手術(shù)到局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的時間（月）。

1.3 治療方法

本研究患者共采用兩種NAC方案：⑴基于蒽環(huán)類藥物的方案（AC方案），包括EC方案（60～75 mg/m2表柔比星和600 mg/m2環(huán)磷酰胺）或FEC方案（500 mg/m2氟尿嘧啶，75～100 mg/m2表柔比星和500 mg/m2環(huán)磷酰胺），每3周給藥1次。⑵紫杉烷方案，包括多西他賽（DOC）75 mg/m2，每3周給藥1次；以及紫杉醇（PTX）80 mg/m2，每周給藥1次。大多數(shù)接受4個周期AC方案的患者隨后又接受了4個周期的DOC或PTX方案治療。在接受紫杉烷方案的HER-2陽性患者中，同時給予曲妥珠單抗6 mg/kg（每3周1次）或2 mg/kg（每周1次）。

所有患者接受NAC后4～7周內(nèi)行乳腺癌根治術(shù)，均行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中評估NAC療效，pCR定義為無論腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)如何，在乳腺組織中無殘留浸潤性癌組織。

1.4 術(shù)后輔助曲妥珠單抗、內(nèi)分泌和放射治療

術(shù)后HER2陽性乳腺癌患者給予曲妥珠單抗（最初為 8 mg/kg，隨后為 6 mg/kg），每3周1次，持續(xù)12個月。接受保乳手術(shù)的患者行全乳照射，劑量為50～60 Gy，術(shù)后病理檢查有3個以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行胸壁及區(qū)域淋巴結(jié)照射，劑量為50～60 Gy。ER或PgR陽性的絕經(jīng)患者接受芳香酶抑制劑治療，絕經(jīng)前患者接受他莫昔芬或他莫昔芬與促黃體激素釋放激素激動劑治療。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用R 3.5.1軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；分類數(shù)據(jù)以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率；Kaplan-Meier法計算累積生存率，生存曲線比較采用log-rank檢驗。采用時間依賴的受試者工作特征（ROC）曲線計算ΔPNI、ΔALB、ΔNLR 和 ΔBMI的截斷值，因變量為第3年生存狀態(tài)。采用Cox比例風(fēng)險回歸分析影響無病生存期的因素，計算風(fēng)險比（HR）及其對應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI），以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

2008年—2017年在本院電子病歷系統(tǒng)共篩選到357例接受NAC和乳腺癌根治術(shù)的乳腺癌患者，根據(jù)納入排除標準排除226例后，最終納入131例進行分析。131例患者的平均年齡為（50.9±10.8）歲，其余資料見表1。

表1 患者的臨床病例資料*Tab.1 Clinicopathologic characteristics in patients*

采用時間依賴的ROC曲線以3年生存狀態(tài)為因變量計算ΔPNI、ΔALB、ΔNLR 和 ΔBMI的截斷值，分別為5.26、0.34、-0.17、-0.26，見圖1。根據(jù)其截斷值，分別將患者分為高、低兩組。高ΔPNI組和低ΔPNI組的一般資料比較見表1。NAC后PNI較NAC前降低（46.4±4.5vs52.5±4.2，P＜0.001），見圖2。

圖1 時間依賴的ROC曲線計算ΔPNI、ΔALB、ΔNLR和ΔBMI的截斷值（3年）Fig.1 The cut-off values of ΔPNI,ΔALB,ΔNLR and ΔBMI calculated by time-dependent ROC curve(3 years)

圖2 NAC前、后PNI的分布Fig.2 Distribution of PNI before and after NAC

2.2 ΔPNI與無病生存期的關(guān)系

術(shù)后中位隨訪時間為52個月（范圍：1～147個月），26例（19.8%）患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。高ΔPNI組的中位無病生存率明顯低于低 ΔPNI組（P＜0.001），見圖3和表2。但未發(fā)現(xiàn)ΔALB、ΔNLR和ΔBMI與無病生存期有關(guān)聯(lián)（均P＞0.05），見表2。

圖3 高ΔPNI和低ΔPNI組患者的無病生存曲線Fig.3 Disease-free survival curves of patients with high and low ΔPNI

表2 NAC前后營養(yǎng)參數(shù)變化與無病生存期的關(guān)聯(lián)Fig.2 Association between changes of nutrition parameters and disease-free survival before and after NAC

2.3 影響無病生存期的因素

單因素Cox比例風(fēng)險回歸顯示，ΔPNI、NAC前的臨床分期、HER-2與無病生存期有關(guān)（均P＜0.05）。進一步多因素Cox比例風(fēng)險回歸顯示，ΔPNI、NAC前的臨床分期、HER-2均是無病生存期的獨立影響因素（均P＜0.05），見表3。

表3 影響無病生存期的單因素和多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果Tab.3 Univariable and multivariable Cox proportional hazards regression analyses for influencing disease-free survival

3 討論

越來越多的證據(jù)表明，術(shù)前高PNI在多種實體腫瘤中預(yù)示著更少術(shù)后并發(fā)癥和更好的預(yù)后[4-9]。同時，術(shù)前高ALB水平和低NLR在多種癌癥中提示預(yù)后良好[16-18]。BMI也是乳腺癌的預(yù)后因子[19]，且與患者的營養(yǎng)狀況相關(guān)[20]。以上4個因素（即 PNI、血清ALB、NLR和BMI）容易計算且從臨床記錄或體檢中易獲得。因此，本研究中使用這4個因素作為營養(yǎng)參數(shù)。

本研究在高ΔPNI組和低ΔPNI組的臨床病理特征比較中，發(fā)現(xiàn)高ΔPNI組接受含DOC方案的患者比例高于低ΔPNI組。然而，3種NAC方案（僅AC，AC后使用PTX和/或曲妥珠單抗，AC后使用DOC和/或曲妥珠單抗）與無病生存期無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，表明在不同ΔPNI分組中無病生存率的差異不取決于化療方案的類型。對于高ΔPNI組中接受含DOC方案的患者數(shù)量較多原因之一是與PTX相比，DOC方案的胃腸道不良反應(yīng)更強[21-22]。此外，接受DOC方案治療的患者可能會出現(xiàn)外周水腫[21，23]，這可能與低白蛋白血癥有關(guān)。最終，本研究發(fā)現(xiàn)高ΔPNI組的無病生存率明顯低于低ΔPNI組，且多因素Cox回歸顯示，ΔPNI是無病生存期的獨立影響因素。而發(fā)現(xiàn)ΔALB、ΔNLR和ΔBMI與無病生存期無關(guān)聯(lián)，提示ΔPNI用于預(yù)測患者的預(yù)后更有價值。

從免疫的角度來看，免疫狀況良好可提高癌癥的生存率。營養(yǎng)不良已被證明與癌癥進展有關(guān)，因其與弱免疫反應(yīng)有關(guān)[24-25]。因此，在乳腺癌的各種抗腫瘤治療過程中，免疫反應(yīng)亦被證明與更好的預(yù)后相關(guān)[26]。以上研究結(jié)果支持在NAC期間維持PNI可能有益于預(yù)防乳腺癌患者的不良預(yù)后。本研究易獲得一致的結(jié)果，表明在NAC期間提供營養(yǎng)支持可通過維持營養(yǎng)狀況來改善患者的預(yù)后。根據(jù)本研究結(jié)果，營養(yǎng)干預(yù)可進一步應(yīng)用于新輔助治療中。

本研究存在幾個局限性問題需要注意。首先，本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小。除了乳腺癌的異質(zhì)性，較小的樣本量可能會降低統(tǒng)計效能。其次，NAC方案因患者而異，不同的治療方案發(fā)生變化時，結(jié)果可能會存在偏倚。因此，需要進一步開展前瞻性大樣本研究來驗證本研究的結(jié)果。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PNI降低可預(yù)測乳腺癌患者NAC后預(yù)后不良，因此NAC期間監(jiān)測營養(yǎng)狀況具有重要意義。