孔文強(qiáng)，周義錄，劉曉冬，張肅川

（四川省自貢市第一人民醫(yī)院，四川 自貢 643000）

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種氧化酶陰性的非發(fā)酵革蘭陰性球桿菌，是導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、血流感染等醫(yī)院內(nèi)感染的主要病原菌［1］。世界衛(wèi)生組織將耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）列為危害人類健康的耐藥菌之首［2］，其分離率逐年上升，2016年血流分離出的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率超過了70%［3-4］。血流感染鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致22%～46%的短期死亡率，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌短期死亡率高達(dá)53%～60%。相比于非鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染，平均住院時(shí)間或重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院時(shí)間延長(zhǎng)、住院費(fèi)用升高［5-9］。目前，臨床治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，尤其對(duì)于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌僅能嘗試替加環(huán)素或多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案［10］。本研究中統(tǒng)計(jì)了某三級(jí)甲等醫(yī)院（簡(jiǎn)稱某三甲醫(yī)院）2015年至2020年鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染患者的死亡率等指標(biāo)，探討其危險(xiǎn)因素，為臨床診治提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡不低于18 歲；臨床數(shù)據(jù)完整；住院時(shí)間超過24 h；血培養(yǎng)結(jié)果為單一細(xì)菌感染，且至少出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、血壓下降、外周白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞百分比升高1種癥狀或體征［5］。

病例選擇與分組：選取某三甲醫(yī)院2015年2月至2020年6月收治的鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染患者40 例，根據(jù)30 d預(yù)后情況分為死亡組（16例）和存活組（24例），根據(jù)耐藥情況分為CRAB 組（28 例）和碳青霉烯類敏感鮑曼不動(dòng)桿菌（CSAB）組（12 例），按目標(biāo)治療藥物分為使用替加環(huán)素組（8例）和未使用替加環(huán)素組（20例）。

1.2 采集數(shù)據(jù)及定義

采集數(shù)據(jù)：利用醫(yī)院電子病歷信息系統(tǒng)收集患者的基本信息、臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、基礎(chǔ)疾病、微生物學(xué)數(shù)據(jù)、入住ICU時(shí)間、血流感染前侵入性操作、抗菌藥物暴露、Pitt 菌血癥評(píng)分（PBS）、30 d 全因死亡率、經(jīng)驗(yàn)性治療方案、目標(biāo)治療方案。對(duì)于住院期間多次血培養(yǎng)鮑曼不動(dòng)桿菌，僅納入第1次陽性結(jié)果數(shù)據(jù)。

定義：血流感染是指至少1 次血培養(yǎng)陽性，且至少出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、血壓下降、外周白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞百分比升高一種癥狀或體征［5］。感染時(shí)間是指首次培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌的血培養(yǎng)采集時(shí)間。侵入性操作是指感染前7 d 內(nèi)留置中心靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、輸液港、氣管導(dǎo)管、鼻飼管、外周靜脈導(dǎo)管等，感染前30 d 內(nèi)手術(shù)史［8］。糖皮質(zhì)激素使用是指接受至少不低于10 mg/d潑尼松（或其他等量糖皮質(zhì)激素）治療5 d［5-6］。先前抗菌藥物暴露是指感染前14 d內(nèi)接受抗菌藥物治療至少48 h。經(jīng)驗(yàn)性治療是指在藥敏試驗(yàn)結(jié)果返回前的抗菌藥物治療，恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療需至少使用1種體外敏感的抗菌藥物，用法用量正確，在送血培養(yǎng)后24 h 內(nèi)使用［11］。30 d 全因死亡率指感染后30 d 內(nèi)的全因死亡率。采用PBS 評(píng)估患者感染嚴(yán)重程度，評(píng)分不低于4 分時(shí)為感染嚴(yán)重［12］。目標(biāo)治療是指根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用體外敏感的抗菌藥物治療或繼續(xù)經(jīng)驗(yàn)性治療有效藥物。

1.3 細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn)

采用梅里埃Vitek 2 Compact 型全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定及對(duì)抗菌藥物的敏感性試驗(yàn)，根據(jù)M100-527文件推薦的標(biāo)準(zhǔn)判斷藥敏試驗(yàn)結(jié)果［13］。多重耐藥是指對(duì)在抗菌譜范圍內(nèi)的3 類或3 類以上抗菌藥物不敏感（包括耐藥和中介）［10］，碳青霉烯類耐藥是指對(duì)美羅培南或亞胺培南等任何一種碳青霉烯類抗菌藥物耐藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。通過單因素COX 回歸分析鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染患者30 d 死亡的危險(xiǎn)因素，通過Logistic 回歸分析CRAB 血流感染的危險(xiǎn)因素，通過Kaplan-Meier（簡(jiǎn)稱K-M）曲線和時(shí)序檢驗(yàn)比較CRAB組和CSAB組的死亡率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染30 d 死亡危險(xiǎn)因素分析

死亡組和存活組患者分別感染CRAB 16例（100.00%）和12 例（50.00%）；兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、侵入性操作、入住ICU 時(shí)間、總住院時(shí)間方面無顯著差異（P＞0.05），在入住ICU、抗菌藥物暴露、使用糖皮質(zhì)激素、PBS、膿毒性休克、不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療方面有顯著差異（P＜0.05）。COX 回歸分析發(fā)現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素［HR=3.3，95%CI（1.2，9.2），P=0.020］，PBS 高［HR=1.4，95%CI（1.1，1.7），P= 0.002］，膿毒性休克［HR=86.0，95%CI（1.5，5072.8），P=0.030］，不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療［HR= 8.9，95%CI（1.2，67.4），P= 0.040］為鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染30 d死亡的危險(xiǎn)因素。詳見表1。

表1 鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染患者30 d死亡危險(xiǎn)因素分析Tab.1 Risk factors of 30 d-mortality of patients with Acinetobacter baumannii bloodstream infection

2.2 CRAB 血流感染危險(xiǎn)因素分析

CRAB 組患者死亡16例（57.14%），CSAB 組死亡率為0，差異顯著（P＜0.05）；兩組患者在年齡、性別方面無顯著差異（P＞0.05），在侵入性操作、入住ICU、入住ICU時(shí)間、抗菌藥物暴露、使用糖皮質(zhì)激素、PBS、膿毒性休克、不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療方面差異顯著（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，侵入性操作［OR= 19.3，95%CI（1.9，192.8），P= 0.01］，入住ICU［OR= 25.0，95%CI（4.2，147.1），P＜0.01］，入住ICU 時(shí)間［OR= 1.1，95%CI（1.0，1.2），P= 0.04］，抗菌藥物暴露［OR= 65.0，95%CI（8.0，526.2），P＜0.01］，PBS 高［OR= 2.1，95%CI（1.3，3.4），P＜0.01］為CRAB 血流感染的危險(xiǎn)因素。詳見表2。生存分析顯示，CRAB 組和CSAB 組患者生存率的差異顯著（P= 0.002）。詳見圖1。對(duì)治療方案進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，使用替加環(huán)素患者死亡6 例，未使用替加環(huán)素患者死亡10 例，無顯著差異（75.00% 比50.00%，P=0.4）。

表2 CRAB血流感染危險(xiǎn)因素分析Tab.2 Risk factors of CRAB bloodstream infection

3 討論

鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染死亡率為22%～46%，血流感染多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌死亡率超過了50%［5-9，14］。本研究中鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染病死率高達(dá)40.00%（16/40），CRAB感染死亡率為57.14%（16/28）。相比于存活組患者，死亡組患者均入住ICU，感染CRAB，患有膿毒性休克，有更長(zhǎng)的抗菌藥物暴露史和糖皮質(zhì)激素使用史、更高的PBS和更多的不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療。同時(shí)，COX 回歸分析結(jié)果表明，患者總住院時(shí)間長(zhǎng)、既往使用糖皮質(zhì)激素、高PBS、膿毒性休克、不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療均會(huì)增加30 d 全因死亡率，與文獻(xiàn)［7，14 - 17］的報(bào)道一致。其他與死亡率相關(guān)的危險(xiǎn)因素還包括慢性肝病、慢性腎病、腸外營(yíng)養(yǎng)、中性粒細(xì)胞缺乏、使用免疫抑制劑、氣管插管、機(jī)械通氣等［14，16］。張銀維等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分（APACHE）不低于22分是預(yù)測(cè)不良預(yù)后的最佳截?cái)嘀?。鑒于血流感染鮑曼不動(dòng)桿菌病死率高，減少其發(fā)生率尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)，侵入性操作、入住ICU、入住時(shí)間ICU 長(zhǎng)和抗菌藥物暴露史、更高的PBS 是感染CRAB 的危險(xiǎn)因素，與GUO等［18］的研究結(jié)果相似。XU 等［5］和JANG 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素和質(zhì)子泵抑制劑、顱內(nèi)引流、鮑曼不動(dòng)桿菌定植、心功能衰竭是血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，控制危險(xiǎn)因素可能有助于減少血流感染發(fā)生。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染也是患者30 d 死亡的危險(xiǎn)因素，感染CRAB 明顯提高了在院死亡率，可能由于CRAB 通常為泛耐藥或全耐藥，使經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療無效，從而提高了死亡率。碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用提高了多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的發(fā)生率，未實(shí)施嚴(yán)格管理碳青霉烯類抗菌藥物期間多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的發(fā)生率是實(shí)施嚴(yán)格管理期間的2.24 倍［17-18］?？梢?，嚴(yán)格的抗菌藥物管理有利于降低耐藥率，進(jìn)而降低死亡率。

目前，泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌或CRAB 血流感染尚無最佳治療方案，指南推薦以替加環(huán)素或多黏菌素或舒巴坦及舒巴坦合劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療［10，19］。本研究中以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)死亡率影響不顯著，可能與樣本量小有關(guān)。以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療多重耐藥或廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染時(shí)，細(xì)菌學(xué)治愈率更低［20］。治療廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染時(shí)，與最低抑菌濃度超過2 mg/L 的替加環(huán)素聯(lián)用多黏菌素相比，多黏菌素聯(lián)用碳青霉烯類抗菌藥物會(huì)降低14 d 死亡率［21］。以多黏菌素為基礎(chǔ)的治療方案被推薦，相比于多黏菌素單藥治療，多黏菌素聯(lián)合舒巴坦/碳青霉烯類抗菌藥物/其他藥物展現(xiàn)出更高的14 d 生存率、細(xì)菌學(xué)治愈率及更低的在院死亡率［15］。也有研究推薦多黏菌素+替加環(huán)素+舒巴坦的三聯(lián)方案［20］。而經(jīng)驗(yàn)性使用多黏菌素聯(lián)合或不聯(lián)合碳青霉烯類抗菌藥物治療嚴(yán)重CRAB 血流感染不能提高生存率，故應(yīng)限制多黏菌素在這種情況下的使用［22］。研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素聯(lián)合利福平有協(xié)同殺菌作用［23］。但一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，多黏菌素聯(lián)合利福平未降低嚴(yán)重廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染30 d 死亡率，故利福平不應(yīng)作為臨床常規(guī)聯(lián)合使用藥物［24］。

本研究存在以下不足：1）回顧性研究可能存在選擇性偏倚；2）為單中心研究，納入樣本量小，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待結(jié)論；3）未檢測(cè)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥基因型，明確耐藥基因可能有助于臨床治療，需開展后續(xù)相關(guān)研究；4）醫(yī)院未開展多黏菌素和替加環(huán)素敏感性鑒定，對(duì)于替加環(huán)素是否用于鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染，應(yīng)根據(jù)實(shí)際耐藥情況選擇。

綜上所述，鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染患者的死亡率高和感染CRAB 明顯提高在院死亡率。既往使用糖皮質(zhì)激素、高PBS、合并膿毒性休克、不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療是30 d死亡的危險(xiǎn)因素；侵入性操作、入住ICU 且時(shí)間長(zhǎng)、抗菌藥物暴露史、高PBS是感染CRAB的危險(xiǎn)因素。