鄭冬妮，周后鳳，廖馨懿

（四川省成都市第五人民醫(yī)院，四川 成都 611130）

盡管目前非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的靶向治療和免疫治療方面取得了突破性進(jìn)展［1］，但存在患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、檢測(cè)效率低等問(wèn)題，故化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）仍是首選方案。對(duì)于晚期NSCLC 患者，推薦以含鉑類化療藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療；對(duì)于病情進(jìn)展或不能接受免疫治療的患者，推薦多西他賽等單藥化療［2］。多西他賽雖可有效控制病情，但引發(fā)的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)發(fā)生概率較高［3］。替吉奧是氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，主要用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和晚期頭頸部癌，同時(shí)替吉奧聯(lián)合化療治療中晚期肺癌的臨床療效良好，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于不含替吉奧的治療方案［4-5］。本研究中從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度評(píng)價(jià)了替吉奧治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的可行性，為臨床合理應(yīng)用替吉奧提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來(lái)源：臨床數(shù)據(jù)來(lái)源于一項(xiàng)開放、隨機(jī)、非劣性、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EAST - LC），覆蓋中國(guó)、日本、新加坡等國(guó)家的84個(gè)醫(yī)療中心。

納入標(biāo)準(zhǔn)：局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC；接受過(guò)至少1 次含鉑類化療藥物治療。

病例選擇與分組：共納入患者1154 例，隨機(jī)分為多西他賽組和替吉奧組，各577例。

1.2 治療方法

多西他賽組每個(gè)周期的第1 天靜脈注射多西他賽注射液75 mg/m2，每3 周為1 個(gè)周期；替吉奧組每天口服替吉奧2 次，按體表面積確定劑量［3］，每6周為1個(gè)周期。所有患者每6 周進(jìn)行1 次腫瘤成像，包括計(jì)算機(jī)斷層掃描，磁共振成像或胸部、腹部和頭部的X 線攝片，直至疾病進(jìn)展；分別于第1 個(gè)周期的第1 天和第8 天、每個(gè)周期（除第1 個(gè)周期外）的第1 天、治療中止（治療結(jié)束或因故退出治療）后的第30 天評(píng)估疾病的表現(xiàn)狀態(tài)，以及血常規(guī)和肝腎功能等生物化學(xué)指標(biāo)［4］。

1.3 研究模型

1.3.1 馬爾科夫（Markov）模型模擬疾病進(jìn)程

每4 周為1 個(gè)循環(huán)周期，各健康狀態(tài)在每個(gè)循環(huán)周期內(nèi)相互轉(zhuǎn)換；當(dāng)完成預(yù)期循環(huán)次數(shù)或多數(shù)患者死亡時(shí)停止運(yùn)行。由此得到各狀態(tài)的健康產(chǎn)出和成本，最后再進(jìn)行成本- 效果分析，局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC Markov模型見圖1。

1.3.2 模型參數(shù)設(shè)置

健康效果值：根據(jù)NAFEES 等［6］的研究，并結(jié)合EAST-LC 中腹瀉、脫發(fā)、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)的發(fā)生比例，將各不良反應(yīng)的效果值進(jìn)行加權(quán)平均，校正后即得。疾病無(wú)進(jìn)展、疾病進(jìn)展、死亡健康狀態(tài)下的效果值分別為0.613，0.473，0。

成本：在疾病治療過(guò)程中，醫(yī)療成本包括直接醫(yī)療成本和間接醫(yī)療成本。由于間接醫(yī)療成本具有很多不確定性，不宜測(cè)量，故本研究中只考慮直接醫(yī)療成本中的藥品治療成本和不良反應(yīng)處置成本。本研究中的藥品價(jià)格以四川省藥械集中采購(gòu)及醫(yī)藥價(jià)格監(jiān)管平臺(tái)為準(zhǔn)［7］，并根據(jù)EAST-LC計(jì)算所需的藥品治療成本。其中，多西他賽組患者給藥劑量以體表面積1.2～1.5 m2計(jì)算［6］，每周期成本為1435.45 元；替吉奧給藥劑量以100 mg/ d 計(jì)算，每周期成本為2857.20 元。根據(jù)指南［8-10］計(jì)算不良反應(yīng)處置成本。對(duì)于按體質(zhì)量計(jì)算劑量的藥物，均以中國(guó)成年男性、女性平均體質(zhì)量（66.2 kg和57.3 kg）為準(zhǔn)，重組人粒細(xì)胞刺激因子用量按3 μg/（kg·d）計(jì)算，醋酸甲地孕酮用量按600 mg/d 計(jì)算。食欲下降、惡心、腹瀉、粒細(xì)胞減少每周期成本分別為189.280元、12.285元、16.993元、674.862元。

轉(zhuǎn)移概率：表示患者從某個(gè)Markov 狀態(tài)發(fā)展到另一個(gè)Markov 狀態(tài)的可能性，本研究中利用EAST - LC中的中位生存期（MST）表示，按公式P= 1 - 0.5（1/MST）計(jì)算，其轉(zhuǎn)移概率見表1。

表1 轉(zhuǎn)移概率Tab.1 Transfer probability

貼現(xiàn)率：我國(guó)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)貼現(xiàn)率為5.2%，在敏感性分析中為2.1%～8.3%［11］。

確立評(píng)價(jià)指標(biāo)：根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南及導(dǎo)讀（2015版）》［12］，以人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)《中華人民共和國(guó)2019年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》［13］，人均GDP 約為70892 元。故本研究中以3倍人均GDP為閾值標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 基線

替吉奧和多西他賽治療方案的成本-效果分析結(jié)果見表2。替吉奧相對(duì)于多西他賽的增量成本-效果比（ICER）為1190405元/質(zhì)量調(diào)整生命年，遠(yuǎn)大于3倍人均GDP，故相較于多西他賽，替吉奧聯(lián)合鉑類化療藥物治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的方案無(wú)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

表2 替吉奧和多西他賽治療方案的成本-效果分析Tab.2 Cost-effectiveness analysis of the treatment schemes of S-1 and docetaxel

2.2 敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果見表3。結(jié)合文獻(xiàn)［14］分析發(fā)現(xiàn)，疾病轉(zhuǎn)移概率對(duì)結(jié)果的影響較大，其次為替吉奧藥品價(jià)格，且替吉奧保持疾病無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)和疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)時(shí)對(duì)結(jié)果的影響大于多西他賽對(duì)疾病轉(zhuǎn)移狀態(tài)變化產(chǎn)生的影響。根據(jù)單因素敏感性分析設(shè)定的參數(shù)，對(duì)替吉奧上述狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率和成本展開雙因素敏感性分析，結(jié)果見表4?？梢姡婕獖WPftf或Pptp逐漸升高，且藥品成本逐漸降低時(shí)，ICER有逐漸降低趨勢(shì)。

表3 替吉奧和多西他賽治療方案的單因素敏感性分析Tab.3 Single-factor sensitivity analysis of the treatment schemes of S-1 and docetaxel

表4 替吉奧轉(zhuǎn)移概率與成本同時(shí)變化時(shí)的雙因素敏感性分析Tab.4 Two-factors sensitivity analysis when the transfer probability and cost of S-1 change at the same time

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)肺癌發(fā)病率和死亡人數(shù)持續(xù)升高。70%的患者在確診時(shí)原發(fā)病灶已轉(zhuǎn)移，且50%以上的患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)或病灶轉(zhuǎn)移［15］。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為一線治療方案，但EAST-LC 表明，替吉奧治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 有效。且在藥品不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度及發(fā)生概率方面，替吉奧優(yōu)于多西他賽［16］，但無(wú)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。從治療的經(jīng)濟(jì)性考慮，不推薦替吉奧單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC；但從安全性和有效性方面考慮，若對(duì)多西他賽等化療藥物嚴(yán)重不耐受，可考慮替吉奧單藥治療。本研究中僅基于一項(xiàng)多中心研究，且納入病例時(shí)未考慮患者是否合并免疫功能低下等可能影響預(yù)后的情況，存在一定局限性，故后續(xù)還需不斷完善。