羅夢(mèng)林，蔡小利，胡雪蓮，全淑燕

（中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037）

自20 世紀(jì)50年代起，萬(wàn)古霉素廣泛用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的感染。由于其治療濃度與中毒濃度接近［1］，2009年美國(guó)感染病協(xié)會(huì)（IDSA）制訂的《萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)指南》（簡(jiǎn)稱《2009 IDSA指南》）推薦：對(duì)于合用腎功能損害藥物、重癥監(jiān)護(hù)病房、肥胖、燒傷及腎功能不全患者推薦進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），一般成年患者推薦萬(wàn)古霉素目標(biāo)谷濃度維持在10～15 mg/L［1］，但推薦的谷濃度檢測(cè)法在后續(xù)應(yīng)用中出現(xiàn)了循證醫(yī)學(xué)不充分、操作性不便、無(wú)后續(xù)調(diào)整方案等問(wèn)題。本研究中報(bào)道了1例基于兩點(diǎn)法計(jì)算萬(wàn)古霉素的藥時(shí)曲線下面積（AUC），以此調(diào)整其血藥濃度，為臨床治療難治性MRSA血流感染提供了參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，35 歲，漢族，身高182 cm，體質(zhì)量98 kg。因“外傷后15+天，發(fā)熱3 天入院”。患者于15 d 前騎電動(dòng)車摔傷，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行骨折內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后在家休養(yǎng)，3 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫40 ℃，于2021年2月22日就診于我院急診科。急診科以“骨折術(shù)后，發(fā)熱”收入院。入院查體示：體溫（T）39.4 ℃，脈搏（P）110 次/分，呼吸頻率（R）28 次/ 分，血壓（BP）109/ 89 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），神清，心前區(qū)無(wú)隆起，心界無(wú)擴(kuò)大，雙肺未聞及干濕羅音，右側(cè)腳踝骨折內(nèi)固定，切口未見(jiàn)滲液，周圍皮膚紅腫，觸之疼痛，其余無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查示：1）血常規(guī)，白細(xì)胞16.4 × 109/ L，中性粒細(xì)胞12.3 ×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）334 μmol/L；2）降鈣素原（PCT），5.84 μg/L；3）尿常規(guī)、肝腎功能檢查，未見(jiàn)明顯異常。

入院診斷為膿毒血癥、骨折術(shù)后?；颊呷朐汉笸晟齐p套血培養(yǎng)，給予亞胺培南西司他?。?.5 g，每8 h 1 次）抗感染治療，體溫仍高。2月23日，檢驗(yàn)科危急值報(bào)告“需氧瓶革蘭陽(yáng)性菌生長(zhǎng)”。臨床加用萬(wàn)古霉素，根據(jù)患者體質(zhì)量計(jì)算出負(fù)荷劑量為2 g，維持劑量為1 g，每12 h 1 次。2月24日，雙套血培養(yǎng)鑒定及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果示MRSA，其中僅對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧等藥物敏感，萬(wàn)古霉素的最低抑菌濃度（MIC）為1 mg/L。患者體溫仍高，治療效果不明顯。2月25日，暫停亞胺培南西司他丁，單用萬(wàn)古霉素抗感染治療，但效果不佳。考慮到萬(wàn)古霉素僅使用1 d，建議2 d 后復(fù)查萬(wàn)古霉素血藥濃度，監(jiān)測(cè)腎功能。當(dāng)日腎功能監(jiān)測(cè)示血清肌酐68 μmol/ L，PCT 4.23 μg/ L。2月26日，使用萬(wàn)古霉素抗感染治療2 d，復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞12.3×109/L，中性粒細(xì)胞9.44×109/L，PCT 4.22 μg/L，CRP 285 μmol/L?；颊呷栽V發(fā)熱，伴畏寒，復(fù)查肝腎功能，血清肌酐67 μmol/L，肝功能正常。請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，認(rèn)為患者的抗感染效果不明顯可能是由萬(wàn)古霉素劑量過(guò)低導(dǎo)致，建議查兩點(diǎn)萬(wàn)古霉素血藥濃度，并以兩點(diǎn)法指導(dǎo)后續(xù)調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量。3月1日，患者于5：00 開(kāi)始萬(wàn)古霉素1 g、靜脈滴注1 h；7：00 抽取第一點(diǎn)萬(wàn)古霉素血藥濃度，12：00 抽取第二點(diǎn)萬(wàn)古霉素血藥濃度，立即送至TDM 中心。當(dāng)天下午TDM 結(jié)果示C7：0019.8 mg/ L，C12：009.9 mg/ L。臨床藥師再次會(huì)診，根據(jù)兩點(diǎn)萬(wàn)古霉素血藥濃度計(jì)算AUC，并調(diào)整給藥方案，給予萬(wàn)古霉素1 g，每8 h 1次，靜脈滴注1 h，治療后繼續(xù)監(jiān)測(cè)體溫、血常規(guī)、PCT、CRP 及肝腎功能。3月4日，患者體溫正常，下肢切口處無(wú)滲液，無(wú)發(fā)紅；實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞8.3×109/L，中性粒細(xì)胞6.44 × 109/ L，PCT 0.32 μg/ L，CRP 34 μmol/ L；復(fù)查肝腎功能正常，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為12.73 mg/L。繼續(xù)目前治療。3月10日，患者抗感染治療14 d，體溫、炎性標(biāo)志物水平、肝腎功能均正常，下肢切口處無(wú)滲液，無(wú)發(fā)紅，轉(zhuǎn)入下級(jí)醫(yī)療單位。2 周后，臨床藥師電話隨訪，患者已出院，未再發(fā)熱，下肢切口處無(wú)異常，出院后復(fù)查肝腎功能正常。

2 討論

2.1 萬(wàn)古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)指南的更新

以血藥谷濃度為導(dǎo)向的萬(wàn)古霉素TDM 策略仍有如下弊端：1）谷濃度的范圍?！?009 IDSA 指南》推薦谷濃度為10～15 mg/L，其前提是細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC≤1 mg/L，但隨著近年萬(wàn)古霉素MIC值的漂移［2］，現(xiàn)已有較多臨床研究證實(shí)，上述谷濃度并不能較好地指導(dǎo)患者預(yù)后的用藥［3］。2）操作不便。對(duì)于萬(wàn)古霉素谷濃度的取樣時(shí)間，《2009 IDSA 指南》中明確規(guī)定為第5 劑使用前0.5 h，但由于護(hù)理人員的理解不準(zhǔn)確或工作太忙，取樣時(shí)間常存在誤差。3）無(wú)明確的根據(jù)谷濃度檢測(cè)結(jié)果調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量的措施。因《2009 IDSA 指南》中并無(wú)如何根據(jù)谷濃度調(diào)整后續(xù)給藥劑量的措施，近年雖有基于群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)及Bayesian 法的軟件（如JPKD，ID -ODS，SMART-DOSE 等）問(wèn)世，但其群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)是基于外國(guó)人的，而不能代表中國(guó)人，更不能代表危重癥患者。2020年，IDSA 發(fā)布了新版萬(wàn)古霉素TDM 指南（簡(jiǎn)稱《2020 IDSA 指南》）［4］，摒棄了萬(wàn)古霉素谷濃度TDM 策略，推薦以AUC為導(dǎo)向的萬(wàn)古霉素TDM。臨床藥師考慮到現(xiàn)有監(jiān)測(cè)谷濃度方法的局限性，以及指南的更新，故首次使用監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素AUC的方法監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素的血藥濃度。

2.2 基于AUC 的萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)——AUC/MIC靶值相關(guān)研究

萬(wàn)古霉素作為濃度依賴性抗菌藥物，其藥代動(dòng)力學(xué)/ 藥效動(dòng)力學(xué)靶值應(yīng)為AUC/MIC。一項(xiàng)有效性研究表明，納入9 項(xiàng)Cohort 研究的Meta 分析比較了高AUC/MIC組（≥400）與低AUC/MIC組（＜400）的臨床結(jié)果并得出結(jié)論，萬(wàn)古霉素高AUC/MIC組患者的死亡率［RR= 0.47，95%CI（0.31，0.07），P＜0.001］及有效率［RR= 0.39，95%CI（0.28，0.55），P= 0.001］均顯著優(yōu)于低AUC/MIC組（P＜0.05）［5］。一項(xiàng)腎毒性研究表明，納入8 項(xiàng)Observational 研究的Meta 分析提示，0～24 h內(nèi)的AUC/MIC≤650，可降低急性腎功能損害（AKI）的發(fā)生率［OR=0.36，95%CI（0.23，0.56），P＜0.00001］；24～48 h 內(nèi)的AUC/MIC≤650 也可降低AKI 的發(fā)生率［OR=0.68，95%CI（0.46，0.99），P=0.002］［6］?；诂F(xiàn)有文獻(xiàn)及指南的推薦，將AUC/MIC的目標(biāo)比值定為400～650。之前雖把谷濃度作為AUC/MIC比值的中間替代指標(biāo)，但指南中提到的多項(xiàng)研究［3］證明，可能不是最佳方法。不同濃度- 時(shí)間曲線可能產(chǎn)生相同的谷濃度，而AUC的最大值可能變化很大。

2.3 基于兩點(diǎn)法計(jì)算AUC 指導(dǎo)的劑量調(diào)整

萬(wàn)古霉素為一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)代謝藥物［7］，其方程可用作替代Bayesian 軟件的方法，以對(duì)萬(wàn)古霉素進(jìn)行監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整。此方法需要2 個(gè)穩(wěn)態(tài)時(shí)的血清萬(wàn)古霉素濃度（C1和C2）。理想情況下，在萬(wàn)古霉素輸注后的1～2 h（t1）獲得C1；在下一個(gè)劑量給藥前（t2）測(cè)得C2接近谷濃度（Cmin）。使用一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程［7］估算AUC。

式中，C1為在t1時(shí)的血藥濃度；C2為在t2時(shí)的血藥濃度；Cmax為峰濃度；tmax為達(dá)峰時(shí)間；Cmin為谷濃度；tmin為谷濃度對(duì)應(yīng)的時(shí)間；AUCelim為消除象曲線下面積；AUCinf為輸注象曲線下面積；AUC0-24為0～24 h 藥時(shí)曲線下面積；tau為給藥間隔；TDDnew為新方案下一日總劑量，TDDcurrent為調(diào)整前的給藥總量；AUCdesired由AUC/MIC≥400 計(jì)算而來(lái)，一般而言MIC= 1，AUCdesired取值為400；AUCcalculated由上述計(jì)算而來(lái)，即AUC0-24。

3月1日5 ：00開(kāi)始給予萬(wàn)古霉素1 g、靜脈滴注1 h，7：00抽取第一點(diǎn)萬(wàn)古霉素血藥濃度，12：00抽取第二點(diǎn)萬(wàn)古霉素血藥濃度，立即送檢。當(dāng)天下午出檢測(cè)報(bào)告。檢測(cè)模式見(jiàn)圖1。代入上述公式計(jì)算可得如下結(jié)果。

故臨床藥師調(diào)整給藥方案為“每次1 g、q8 h 靜脈滴注1 h”?；颊甙Y狀得到控制，腎功能未見(jiàn)明顯異常。調(diào)整后3 d復(fù)查血藥谷濃度為12.73 mg/L，在10～15 mg/L的目標(biāo)谷濃度范圍內(nèi)，方案調(diào)整有效，患者最終得到了救治。

2.4 結(jié)語(yǔ)

臨床藥師在參與該患者的治療過(guò)程中，應(yīng)用兩點(diǎn)法監(jiān)測(cè)了萬(wàn)古霉素的血藥濃度，根據(jù)《2020 IDSA指南》推薦的AUC調(diào)整了方案，醫(yī)師采納，有效緩解了MRSA 血流感染患者的癥狀。臨床藥師在保證臨床合理用藥中發(fā)揮了一定作用，也為后續(xù)此類患者的治療提供了新的方案。