李志偉， 于雅南， 武軍元

急性腦梗死是急診科和神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，危重的腦梗死患者常需要重癥監(jiān)護室(intensive care unit, ICU)住院治療?？寡“逯委熓羌毙阅X梗死常規(guī)治療，危重腦梗死患者抗血小板治療常伴有危險性出血風險，而腦梗死后出血轉(zhuǎn)化是常見并發(fā)癥之一[1-2]。腦梗死后出血轉(zhuǎn)化是指急性腦梗死后缺血區(qū)血管重新恢復(fù)血流灌注導(dǎo)致的出血，包括自然發(fā)生的出血和采取干預(yù)措施后的出血。臨床上腦梗后出血轉(zhuǎn)化診斷依據(jù)是腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血，而再次頭顱CT/MRI 檢查時發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血，或根據(jù)首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性梗死[1]。出現(xiàn)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化可能需要停用抗血小板藥物，嚴重影響腦梗死的常規(guī)治療，提示預(yù)后不佳。目前公認的腦梗死后出血轉(zhuǎn)化危險因素有溶栓、取栓、抗凝治療、入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥22分及大面積腦梗死等[3]。但影響出血轉(zhuǎn)化的因素非常復(fù)雜，有研究[4]發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓、糖尿病、心衰、血肌酐水平及抗血小板藥物等與出血轉(zhuǎn)化風險增加明顯相關(guān)?！吨袊毙阅X梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識2019》[1]指出，目前發(fā)表的急性期預(yù)測模型主要是針對溶栓后出血轉(zhuǎn)化，且其精準性有限，國內(nèi)外指南并無推薦量表，而針對非溶栓后的腦梗死出血轉(zhuǎn)化更是尚無公認的、精準簡便的風險預(yù)測量表可以推薦。所以對于沒有進行溶栓和血管內(nèi)治療的危重腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化風險很難量化評估。CRUSADE評分用于評估需要抗血小板治療的急性冠脈綜合征患者出血風險，已得到臨床學者的廣泛認可[5-6]。2017年發(fā)表在Neurology雜志，一項新的評分模型S2TOP-BLEED用于評估服用抗血小板藥物進行卒中二級預(yù)防人群的3年主要出血風險[7-8]。本研究擬探討這兩項評分模型對評估非溶栓和血管內(nèi)治療的危重急性腦梗死患者住院治療期間出血轉(zhuǎn)化風險的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年3月至2021年8月因急性腦梗死就診于首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院急診科和北京第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，但因大面積腦梗死、腦干梗死或合并其他器官功能障礙等因素，考慮病情危重收入ICU治療的患者共61例。其中男性26例，女性35例，年齡51～93歲，平均年齡73.4歲。納入標準：急性腦梗死診斷明確；病情危重收入ICU治療；接受常規(guī)抗血小板治療。排除標準：進行了溶栓和血管內(nèi)治療；因房顫等因素應(yīng)用口服抗凝藥或低分子肝素抗凝；因合并消化道出血及嚴重血尿等危險性出血疾病停止抗血小板治療。所有急性腦梗死患者按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]給予治療。本研究符合醫(yī)學倫理學標準，通過我院倫理委員會審批(編號：2021-科-103)。

1.2研究方法 回顧分析61例患者臨床資料，所有患者住院期間均進行CT/MRI復(fù)查以篩查腦出血轉(zhuǎn)化。根據(jù)是否出現(xiàn)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化分為出血轉(zhuǎn)化組(n=17)和非出血組(n=44)。通過2人評估患者明確診斷腦梗死24 h內(nèi)S2TOP-BLEED評分和 CRUSADE評分，如果出現(xiàn)差異則由第3人核查確認。S2TOP-BLEED 評分包括10個指標：性別、是否吸煙、抗血小板藥類型、改良 Rankin (mRS)量表結(jié)果、是否首次中風、高血壓、體重指數(shù)(BMI)、年齡、種族和是否有糖尿病(總分 0～28 分)，分值越高，提示出血風險越大。CRUSADE評分包含8 個指標：性別、基線血細胞比容、肌酐清除率、收縮壓、心力衰竭、血管疾病或卒中病史、糖尿病史和心率(總分 1～91分)，分值越大，出血風險越大。

1.3觀察指標 患者住院期間是否出現(xiàn)急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化，診斷依據(jù)是腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血，而再次頭顱CT/MRI 檢查時發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血。評估患者是否屬于大面積腦梗死，診斷依據(jù)根據(jù)影像學顯示梗死范圍定義，包括“大腦半球大面積梗死”(發(fā)病6 h內(nèi) CT 平掃顯示梗死區(qū)>1/3大腦中動脈供血區(qū)，或發(fā)病6 h～7 d CT 平掃顯示梗死區(qū)>1/2 大腦中動脈供血區(qū))和“小腦大面積腦梗死”(影像梗死直徑>3 cm)[10]。

2 結(jié)果

2.1基本情況 61例因急性腦梗死入住ICU的患者，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率是27.9%(17/61)。出血轉(zhuǎn)化組(n=17)患者的平均年齡是(72.1±11.0)歲，而非出血組(n=44)是(74.0±10.0)歲，兩組患者年齡差異無統(tǒng)計學意義(P=0.509)；出血轉(zhuǎn)化組(n=17)患者的NIHSS評分是(13.4±6.2)分，而非出血組(n=44)是(14.7±6.4)分，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.832)；出血轉(zhuǎn)化組(n=17)大面積腦梗死的患者占比9/17，而非出血組(n=44)的占比16/44，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.238)。出血轉(zhuǎn)化組(n=17)和非出血組(n=44)患者入院時首次檢查的血小板(PLT)及部分凝血功能指標[活化部分凝血活酶時間(APTT)、國際標準化比值(INR)和纖維蛋白原(Fgb)]，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組危重急性腦梗死患者入院首次血小板及部分凝血功能指標比較

2.2入院時S2TOP-BLEED和CRUSADE評分量表 出血轉(zhuǎn)化組的CRUSADE評分明顯高于非出血組(分：44.5±11.7 vs. 31.0±11.7，P<0.001)；而兩組的S2TOP-BLEED評分差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組危重急性腦梗死患者入院時兩種評分量表比較分)

2.3ROC曲線分析 CRUSADE評分的ROC曲線比S2TOP-BLEED評分的曲線更接近左上角，因此它預(yù)判腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的準確性明顯大于S2TOP-BLEED評分。CRUSADE評分預(yù)判腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的ROC曲線下面積是0.784，有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，而 S2TOP-BLEED評分預(yù)判腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的ROC曲線下面積是0.485，無有統(tǒng)計學意義(P=0.853)。進一步確定CRUSADE評分預(yù)判腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的最佳分界點，最大約登指數(shù)是46.5%，對應(yīng)的分界點是42，即急性腦梗死患者CRUSADE評分≥42分時預(yù)判發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風險極高。見圖1。

圖1 CRUSADE和S2TOP-BLEED評分量表預(yù)測危重急性腦梗死患者腦梗死后出血轉(zhuǎn)化風險的ROC曲線

3 討論

腦梗死后出血轉(zhuǎn)化總體發(fā)生率差異大，單純使用阿司匹林或肝素的患者出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為8%～22%，溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為10%～48%，血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為46.0%～49.5%[1]。急性腦梗死后溶栓或血管內(nèi)取栓治療明顯增加出血轉(zhuǎn)化風險已經(jīng)得到廣泛認可[3]。另外長期服用口服抗凝劑的房顫患者，發(fā)生急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的風險明顯升高也得到了公認[1, 3]。所以本研究納入的人群中排除了溶栓或血管內(nèi)治療后的腦梗死患者及房顫口服抗凝劑的患者，從而進一步通過評估其他因素對出血轉(zhuǎn)化的影響。

一項針對245例未使用溶栓和抗凝治療的急性缺血性卒中死亡患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為29%[11]。該項研究的納入病例是最終死亡的危重腦梗死患者。而本研究的納入病例是61例收入ICU治療的危重急性腦梗死患者，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率是27.9%，與該研究結(jié)果相似。

血小板計數(shù)及凝血功能是評價所有患者出血風險的基本指標。特別是Fgb是腦梗死患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化獨立危險因素[12]。本研究兩組患者的PLT、APTT、INR及Fgb差異無統(tǒng)計學意義。

影響腦梗死出血轉(zhuǎn)化的因素非常復(fù)雜。一項納入55個研究[4]的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，年齡、腦梗死的嚴重程度、高血糖、高血壓、心力衰竭、腎功能不全、糖尿病、缺血性心臟病、心房顫動、應(yīng)用抗血小板藥物等因素均與出血轉(zhuǎn)化風險增加相關(guān)。但目前臨床尚沒有得到一致認可的出血轉(zhuǎn)化風險預(yù)測量表。CRUSADE 評分系統(tǒng)[13]是國內(nèi)外一致認可的用于評價急性冠脈綜合征患者應(yīng)用抗血小板藥物出血風險，根據(jù)出血風險分級：高?！?1分，中危3l～40分，低危21～30分，極低危1～20分。而抗血小板藥物是急性冠脈綜合征和急性腦梗死共同的基礎(chǔ)治療。部分急性腦梗死患者應(yīng)用兩種抗血小板藥物。然而CRUSADE 評分系統(tǒng)沒有針對抗凝或抗血小板藥物使用情況進行分類，有一定的局限性。S2TOP-BLEED評分系統(tǒng)[7]通過量化隨機臨床試驗中患者變量與嚴重出血之間的關(guān)聯(lián)，以評估服用抗血小板藥物進行二級卒中預(yù)防人群的嚴重出血風險。其準確性尚未得到一致認可，但有研究[14]表明其預(yù)測缺血性腦卒中患者抗血小板治療出血風險優(yōu)于傳統(tǒng)的REACH 及顱內(nèi)-B2LEED3S 量表。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出血轉(zhuǎn)化組的CRUSADE評分明顯高于非出血組，而兩組的S2TOP-BLEED評分差異無統(tǒng)計學意義。CRUSADE評分預(yù)判腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的ROC曲線下面積是0.784，具有統(tǒng)計學意義，而 S2TOP-BLEED評分預(yù)判腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的ROC曲線下面積是0.485，不具有統(tǒng)計學意義。由此可見，CRUSADE評分對危重急性腦梗死患者住院期間的出血轉(zhuǎn)化風險具有指導(dǎo)意義。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者CRUSADE評分≥42分是預(yù)判發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的最佳分界點，這與系統(tǒng)預(yù)測急性冠脈綜合征患者評分≥41分為高危出血風險的結(jié)論相似。

本研究結(jié)果顯示，S2TOP-BLEED評分對危重急性腦梗死患者住院期間出血轉(zhuǎn)化風險的預(yù)測作用有限?？赡茉蚴荢2TOP-BLEED 評分10個指標中有2個指標(亞裔和mRS評分)在本研究人群中不具有區(qū)別意義。所有61例患者全是亞裔，分值都是1分；患者均為危重腦梗死患者，mRS評分均在3～5分之間，所以分值都是2分。另外本研究樣本量較小也可能是導(dǎo)致陰性結(jié)果的因素之一。

綜上所述，目前國內(nèi)外尚沒有精確的預(yù)測非溶栓/血管內(nèi)治療的急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化風險的量表。危重急性腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化風險較高，CRUSADE評分對該人群的出血轉(zhuǎn)化風險具有一定指導(dǎo)意義，當評分≥42分時出血轉(zhuǎn)化風險顯著增加。由于本研究的樣本量較小，且兩種評分量表用于評估危重急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化并不一定是最合適的，將來還需要大樣本量以及結(jié)合其他評分系統(tǒng)進一步探尋更適合的預(yù)測危重腦梗死后急性期出血轉(zhuǎn)化的量表模型。