林清婷， 朱華棟

由于MRSA-HAP發(fā)病率和病死率的增加，MRSA-HAP已經(jīng)成為阻礙全球醫(yī)療衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展的重要威脅，不僅影響住院患者的康復，并造成了沉重的社會經(jīng)濟負擔，因此進一步了解MRSA-HAP初始治療效果及影響因素，不僅可以更好地早期識別危重患者，甚至可以為選擇治療方案提供參考。因此，本研究通過回顧性分析MRSA-HAP的治療情況，從合并癥、臨床指標及抗生素的使用等多個角度探討與MRSA-HAP初始治療效果相關(guān)的各因素，以期建立一個預測效果良好的MRSA-HAP初始治療效果預測模型。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性病例對照研究。通過閱讀北京協(xié)和醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)2014年至2020年呼吸道分泌物MRSA培養(yǎng)結(jié)果陽性的466例住院患者病歷資料，根據(jù)納入和排除標準，最終入選137例MRSA-HAP患者。將治療3 d后的臨床、實驗室及影像學檢查等表現(xiàn)定義初始治療效果，本研究通過了回顧性研究倫理審查(編號S-K1917)。

1.2診斷標準及定義

1.2.1 肺炎的診斷標準 ①影像學上存在新出現(xiàn)的或進行性發(fā)展的浸潤影、實變、磨玻璃影等表現(xiàn)；②臨床癥狀上存在3種感染跡象中的至少2種，即高于38 ℃的體溫、膿性呼吸道分泌物、外周血白細胞>10000/μL或<4000/μL[12-13]。

1.2.2 HAP定義 入院后48～72 h發(fā)病的肺炎定義為HAP[13-14]。

根據(jù)上面系統(tǒng)需求分析，筆者確定該系統(tǒng)的實現(xiàn)軟件為客戶機/服務(wù)器模型，又稱為Client/Server體系結(jié)構(gòu)。服務(wù)器Server通常采用高性能的工作站或PC小型機，并采用Client/Server架構(gòu)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，如Sybase Oracle或SQL Server，負責供多個用戶共享其信息和功能?？蛻舳薈lient部分通常負責執(zhí)行前臺功能，如與用戶交互，數(shù)據(jù)處理等。這種架構(gòu)由多臺計算機構(gòu)成，它們有機地組合在一起，協(xié)同完成整個應(yīng)用，并達到使系統(tǒng)中的軟件、硬件資源得到最大限度的利用。

1.2.3 血流感染定義 從外周血培養(yǎng)中分離出MRSA定義為血流感染[15]。

1.2.4 本研究合格標本定義 滿足①或②，同時滿足③即為合格標本：①在合格痰標本(即痰標本滿足>25個中性粒細胞，同時每個野<10個上皮細胞)中，半定量培養(yǎng)的結(jié)果提示MRSA的菌量≥+++；②通過纖維支氣管鏡或人工氣道吸引獲得的呼吸道分泌物的半定量培養(yǎng)結(jié)果提示MRSA的菌量≥++；③多次呼吸道分泌物標本的培養(yǎng)結(jié)果提示存在MRSA[16]。

1.2.5 初始治療定義 呼吸道分泌物提示MRSA后24 h內(nèi)開始的治療，包括抗感染及支持治療等。

1.3納入和排除標準 納入標準：①18歲≤年齡≤80歲；②符合HAP的臨床診斷標準；③在住院過程中使用了對MRSA具有抗菌作用的靜脈抗生素，包括萬古霉素、斯沃、替考拉寧。排除標準：①相關(guān)抗生素使用時間≤3 d，或未靜脈輸注相關(guān)抗生素；②入院后48 h 內(nèi)主動放棄治療而出院，或者在入院48 h 內(nèi)死亡；③存在其他嚴重病情致可預計生存期極短，包括呼吸心跳驟停、嚴重創(chuàng)傷、腫瘤急癥等；④缺失重要的臨床資料；⑤呼吸道分泌物標本不符合上述合格標本定義，或呼吸道標本中其他菌株菌量明顯大于MRSA。

1.4診治過程 所有納入本研究的患者在臨床表現(xiàn)及影像學提示HAP時，均留下呼吸道分泌物標本，主要包括痰、氣管插管分泌物及肺泡灌洗液。在呼吸道分泌物標本培養(yǎng)結(jié)果提示MRSA的24 h 內(nèi)，給予具有相應(yīng)抗菌作用的抗生素治療，即初始抗生素治療，主要包括萬古霉素和利奈唑胺，另有少數(shù)患者使用替考拉寧。在給予相關(guān)的抗MRSA治療的同時，若臨床高度懷疑或確診患者合并其他病原體感染，在無藥敏結(jié)果提示時給予經(jīng)驗性抗感染治療，若存在藥敏結(jié)果，將根據(jù)藥敏結(jié)果加用相應(yīng)的藥物。若存在呼吸衰竭，及時予鼻導管吸氧、文丘里面罩、儲氧面罩、無創(chuàng)通氣等呼吸支持，必要時行有創(chuàng)機械通氣支持。當存在休克時，給予積極液體復蘇、血管活性藥物等循環(huán)支持。

1.5觀察指標 本研究納入的主要觀察指標均在開始MRSA抗菌藥物治療的24～48 h收集。

1.5.1 臨床指標 本研究納入患者的基本人口學特征(包括年齡和性別)、并存的基礎(chǔ)疾病(包括高血壓、糖尿病、腦血管病、冠心病、腎臟疾病、心瓣膜病、實體腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、結(jié)締組織病、急診或擇期手術(shù)后1周內(nèi))、基礎(chǔ)用藥史(激素、免疫抑制劑)、合并癥(包括呼吸衰竭、胸腔積液、彌散性血管內(nèi)凝血、血流感染、休克狀態(tài))、臨床癥狀(納入發(fā)熱、咳痰)、基線生命體征(心率、平均動脈壓及呼吸頻率)。

1.5.2 實驗室指標 包括外周血細胞計數(shù)(白細胞計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)、血小板計數(shù))、血生化指標(包括肌酐清除率、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、肌鈣蛋白、超敏C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、氧合指數(shù)、動脈血實際碳酸氫根，動脈血乳酸、急性生理與慢性健康狀況評分、格拉斯哥昏迷評分)、合并感染情況(包括真菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌和病毒，其中病毒感染主要包括流感病毒、巨細胞病毒、人類Ⅳ型皰疹病毒即EB病毒)。

1.5.3 治療情況 包括是否使用機械通氣支持，是否使用血管活性藥物維持循環(huán)，及初始抗生素的選擇(包括萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧)。

1.6研究分組 根據(jù)患者開始初始治療3 d后的臨床療效，將納入本研究的患者分為初始治療成功組和初始治療失敗組。在使用>3 d的具有MRSA抗菌作用的抗生素治療后，符合以下三種情況中的一項，即定義為初始治療成功：①肺炎的兩個或多個臨床癥狀得到改善；②影像學異常表現(xiàn)較前吸收；③隨后采集的合格呼吸道分泌物標本中MRSA培養(yǎng)結(jié)果為陰性。初始治療失敗定義為肺炎的臨床癥狀或影像學異常表現(xiàn)持續(xù)存在或較前進展，需要在MRSA肺炎的初始治療后給予額外的抗生素治療，或需要換用其他具有MRSA抗菌作用的抗生素[8,17]。

2 結(jié)果

2.1一般資料 根據(jù)本研究制定的納入標準和排除標準對研究對象進行了篩選，最終共有137例患者納入本次研究。見圖1。

注：MRSA為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；HAP為醫(yī)院獲得性肺炎

2.1.1 人口學資料 最終納入本研究的患者共有137例，男性86例，占62.8%，女性51例，占37.2%。本研究納入的患者為成人患者，年齡18～80歲，中位年齡57歲。

2.1.2 基礎(chǔ)疾病分類 所納入的患者存在的主要基礎(chǔ)疾病包括高血壓病53例(38.7%)；糖尿病42例(30.7%)；腦血管病42例(30.7%)；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，即冠心病，32例(23.4%)；慢性阻塞性肺疾病，即慢阻肺(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)，15例(10.9%)；慢性腎臟病11例(8.0%)；心瓣膜病9例(6.6%)；實體腫瘤29例(21.2%)；血液系統(tǒng)腫瘤15例(10.9%)；結(jié)締組織病20例(14.6%)；急診或擇期手術(shù)后1周內(nèi)41例(29.9%)。

2.1.3 基礎(chǔ)用藥 近一個月內(nèi)的用藥情況代表基礎(chǔ)用藥情況，因免疫抑制狀態(tài)是感染MRSA的風險因素，因此在本研究中納入的基礎(chǔ)用藥種類主要包括中大劑量的激素和各類別的免疫抑制劑(包括環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、他克莫司等)，在本研究中使用激素的患者共有38例(27.7%)，而使用免疫抑制劑的患者共有18例(13.1%)。

2.2MRSA-HAP初始治療效果預測因素單因素分析

2.2.1 基線臨床特征 根據(jù)初始治療效果進行分組，對初始治療成功組與初始治療失敗組的基線臨床特征進行單因素分析顯示，合并血流感染、存在休克，心率>100次/min、平均動脈壓<70 mm Hg及呼吸頻率>20次/min為影響初始治療效果的危險因素，而存在腦血管基礎(chǔ)病為保護性因素(P<0.05)。見表1。

表1 兩組醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎患者基線臨床特征比較

2.2.2 基線實驗室指標及治療情況 對初始治療成功組與初始治療失敗組患者的基線實驗室指標和治療情況進行單因素分析后，發(fā)現(xiàn)兩組患者差異存在統(tǒng)計學意義的因素為血小板計數(shù)、肌酐清除率、氧合指數(shù)、動脈血乳酸、降鈣素原、急性生理與慢性健康狀況 Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation， APACHEⅡ)評分、初始抗生素選用利奈唑胺和合并鮑曼不動桿菌感染。見表2。

表2 兩組醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎患者基線實驗室指標及治療情況比較

2.3多因素分析及初始治療效果預測模型的建立 以初始治療成功和初始治療失敗兩種結(jié)局作為多因素分析的因變量Y(Y=0、Y=1)，將上述單因素分析中差異具有統(tǒng)計學意義的臨床特征指標、基線實驗室指標及治療情況的相關(guān)指標作為自變量X納入多因素分析中，通過Logistic回歸分析，最終確定存在休克、高APACHEⅡ評分、心率>100次/min和合并血流感染是初始治療失敗的獨立風險因素(見表3)，并得到初始治療效果預測模型：

表3 醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎患者初始治療效果相關(guān)因素的多因素分析結(jié)果

P=1.51A+0.12B+1.15C+1.46D-4.08

當存在休克時，A賦值為1，否則為0；B為APACHEⅡ評分的分值；當心率>100次/min時，C賦值為1，否則為0；當存在血流感染時D賦值為1，否則為0。當預測模型值P>0時，初始治療失敗風險增加。

2.4各獨立風險因素和預測模型的預測效果比較 Logistic回歸模型確定的影響初始治療效果的獨立風險因素為存在休克、高APACHEⅡ評分、心率>100次/min和合并血流感染，各獨立風險因素的曲線下面積(area under the cure, AUC)分別為0.702、0.700、0.614、0.662,敏感度分別為0.661、0.525、0.305、0.664，特異度分別為0.744、0.782、0.923、0.679，預測正確率分別為70.80%、62.04%、65.69%、66.42%。而最終確立的初始治療效果預測模型的AUC為0.841，敏感度、特異度分別為0.881、0.654，該模型預測正確率為75.91%，高于各獨立風險因素的預測正確率，考慮該模型有良好的預測效果。見表4、5。

注：APACHEⅡ為急性生理與慢性健康狀況Ⅱ評分

表4 各獨立風險因素和預測模型預測醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎初始治療效果比較

3 討論

本研究納入MRSA-HAP患者，并對其人口學特征、臨床特征等因素進行描述，而后探索與MRSA-HAP初始治療效果相關(guān)的因素，最終建立MRSA-HAP初始治療效果的預測模型，以期更早地發(fā)現(xiàn)預后欠佳的患者，并及時采取干預措施，提高總體生存率。經(jīng)過多因素分析后獲得了4個對MRSA-HAP初始治療效果存在影響的獨立危險因素，分別為高APACHEⅡ評分、心率>100次/min、存在休克、合并血液感染，并建立了預測效果良好的初始治療效果預測模型。

在本研究最終納入的患者中，以50歲以上者占比更大，與既往研究的人口學分布特征基本一致，與青年患者相比，老年患者的發(fā)病率更高，并且預后更差，但年齡并非初始治療效果的獨立預測因素。在本研究中最常見的基礎(chǔ)疾病包括高血壓、糖尿病、腦血管病和急診及擇期手術(shù)后1周內(nèi)。既往的一項回顧性研究結(jié)果表明，存在腦血管疾病、糖尿病或手術(shù)后的患者MRSA肺炎的發(fā)病幾率明顯增加，此外近期住院史、存在重癥肺炎、長期護理、高齡和最近使用靜脈注射抗生素也是出現(xiàn)MRSA肺炎的危險因素，本研究的基礎(chǔ)疾病分布特征與既往研究結(jié)果大致相符[1,19]。因此，本研究納入的人群具有一定的代表性。

APACHEⅡ評分考慮與急性和慢性疾病相關(guān)的臨床和實驗室指標，最初是用于預測重癥監(jiān)護室患者病死率的評分系統(tǒng)，也曾被用于預測呼吸機相關(guān)性肺炎的病死率，并且被證實具有可靠的預測效果[33-34]。既往有研究提示，APACHEⅡ評分是重癥監(jiān)護室MRSA肺炎患者臨床治療失敗和死亡的獨立預測因子，與病情嚴重程度相一致[18,33]。在本研究中亦發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ評分越高，患者的臨床治療效果越差，因此APACHEⅡ評分在MRSA肺炎患者的臨床診治中仍存在極大價值。將本研究確立的初始治療效果預測模型與APACHEⅡ評分的預測效果進行對比，結(jié)果提示預測模型的預測效果優(yōu)于單獨使用APACHEⅡ評分。

在重癥感染患者中，內(nèi)毒素、心臟起搏器電流If和自主神經(jīng)系統(tǒng)的復雜相互作用導致靜息心率增加，同時心率變異性降低，心臟射血分數(shù)降低，導致心臟功能受損，常與不良預后相關(guān)[35]。在一項關(guān)于護理及醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎的前瞻性隊列研究中，發(fā)現(xiàn)心動過速是影響患者30 d病死率的不良預后因素[36]。細菌毒素作用導致心肌損傷，及心率升高致心肌耗氧量增加等原因均可能加重基礎(chǔ)心臟疾病或?qū)е滦掳l(fā)的臟器損傷，使病情更加危重，治療難度更大，預后更差。

存在休克時提示器官和外周組織灌注不足，可導致氧的供需失衡，出現(xiàn)無氧代謝、乳酸酸中毒、細胞和器官功能障礙及代謝異常，如果休克狀態(tài)持續(xù)下去，還可造成不可逆轉(zhuǎn)的臟器損傷，甚至導致患者的死亡，因此存在休克狀態(tài)也提示病情的危重程度[37]。本研究結(jié)果亦表明，休克是初始治療失敗的獨立風險因素，因此及早糾正休克狀態(tài)可能有助于改善MRSA-HAP患者的預后。

當病原體進入血液導致血流感染時，一方面病原體入血后可以增強細胞因子級聯(lián)反應(yīng)，導致更強的全身炎癥反應(yīng);另一方面血流感染的出現(xiàn)可反映原發(fā)感染病灶控制效果不佳，或所感染病原體數(shù)量大，導致病原體移位至血液中，通過宿主和病原體之間復雜的相互作用，最終導致包括住院時間延長、出現(xiàn)嚴重合并癥及死亡等不良預后結(jié)局[39]?，F(xiàn)有的研究結(jié)果表明，MRSA肺炎合并血流感染可導致更高的病死率(死亡風險增加>6倍)和更長的住院時間(住院時間增加12周)，而合并血流感染的主要風險包括近期接受過抗生素治療[15,39]。在本研究中，血流感染亦是初始治療失敗的獨立危險因素，支持既往相關(guān)研究的結(jié)論。

本研究最終建立的MRSA-HAP初始治療效果預測模型，在預測正確率上高于其他獨立風險因素的預測結(jié)果，通過該預測模型可以認識到在MRSA-HAP的臨床診治過程中，及時留取血培養(yǎng)，對識別危重癥患者具有重要意義。結(jié)合本研究單因素及多因素分析的結(jié)果，對預測初始治療將會失敗的患者，我們需要更加密切地監(jiān)測循環(huán)，及時糾正休克狀態(tài)，在穩(wěn)定循環(huán)的同時適當?shù)乜刂菩氖衣士赡芸梢酝ㄟ^減少并發(fā)癥，從而改善初始治療效果，在后續(xù)的研究中可探討控制心室率的藥物對MRSA-HAP預后的影響。另外在初始治療效果不理想的情況下，或可考慮將抗生素調(diào)整為利奈唑胺，但要確定更換抗生素是否有利于改善患者預后，仍然需要大樣本量的前瞻性研究來進一步證實。因此，該初始治療效果預測模型不僅可以幫助我們早期識別危重癥患者，還對后續(xù)的治療有提示意義，有助于及早對危重癥患者采取相關(guān)干預措施，并合理地分配重癥監(jiān)護等資源。

本研究納入的人群在人口學特征及基礎(chǔ)疾病分布上與既往研究相似，因此納入的樣本具有一定的代表性。但本研究存在著一定的局限性。第一，從研究方法上，這是一項回顧性研究，該研究方法容易受到選擇偏倚、回憶偏倚等影響。例如，我們沒有辦法對初始抗生素的類型和使用時機進行干預，在本研究中絕大多數(shù)患者的初始抗生素治療選用了萬古霉素，其次是利奈唑胺，因此本研究結(jié)果可能不能全面地反映初始抗生素選擇對臨床結(jié)局的影響。另外，本研究沒有辦法控制變量缺失情況的發(fā)生，這對研究結(jié)果亦可能存在影響。第二，這是一個單中心小樣本研究，因此限制了本研究結(jié)果的外推，仍需要更大樣本的多中心前瞻性研究來進行驗證。第三，本研究由于監(jiān)測萬古霉素血藥濃度的病例較少，未將該指標納入研究，因此無法確定血藥濃度對臨床治療效果的影響情況。第四，由于可能存在多種原發(fā)感染灶，包括腹腔感染、泌尿系感染、導管相關(guān)血流感染等，也可以存在多種病原體合并感染，因此最終的臨床結(jié)局可能不僅僅是MRSA肺炎導致的。第五，我們未對MRSA相關(guān)的基因型進行分類，不能確定不同MRSA的基因型對預后存在的影響。

綜上所述，與MRSA-HAP初始治療效果相關(guān)的獨立風險因素為高APACHEⅡ評分、心率>100次/min、存在休克、合并血流感染。最終建立的初始治療效果預測模型：P=1.51A+0.12B+1.15C+1.46D-4.08(A：休克；B：APACHEⅡ評分的分值；C：心率>100次/min；D：血流感染)，與各獨立風險因素比較，該模型對MRSA-HAP的初始治療結(jié)局具有更好的預測效果，可更及時地識別危重癥患者，給予及時有效的治療，提高醫(yī)療資源的合理利用，降低臨床治療的失敗率，同時改善MRSA-HAP患者的預后。