徐浩東 唐曉頗 姜 泉 程增玉 李 達 龐楓韜 武詩雅

中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院風濕免疫科，北京 100053

中醫(yī)風濕免疫學是一個非常年輕的學科，它是在中醫(yī)學理論指導下研究風濕免疫病病因、病機、治則、治法的一門學科。國家自然科學基金乃是為鼓勵基礎學科發(fā)展而設立的，其對中醫(yī)風濕免疫領域的資助在推動學科發(fā)展、提高臨床療效方面具有重大意義。

1 資料與方法

檢索數(shù)據(jù)來源于國家自然科學基金委員會數(shù)據(jù)庫。于2019 年1 月至2020 年8 月登錄國家自然科學基金委員會網(wǎng)站（http：//www.nsfc.gov.cn/）進入“共享服務網(wǎng)”頁面，按資助項目檢索，在“申請代碼”下分別選擇“醫(yī)學科學部”子集中的“中醫(yī)學”“中西醫(yī)結合”“醫(yī)學免疫學”，在“批準年度”下依次選擇“2010”“2011”“2012” “2013” “2014” “2015” “2016” “2017” “2018”“2019”，在“資助類別”下分別選擇“面上項目”“重點項目”“國家杰出青年科學基金”“青年科學基金項目”“地區(qū)科學基金項目”，查詢、獲取所有項目信息，篩選出風濕免疫疾病相關資助項目。風濕免疫疾病的界定以張奉春和栗戰(zhàn)國主編的國家衛(wèi)生和計劃生育委員會住院醫(yī)師規(guī)范化培訓教材《內(nèi)科學風濕免疫》分冊為準。將申請代碼、項目類別、批準年度、研究期限、資助經(jīng)費、依托單位、項目名稱、關鍵詞等信息提取并錄入Excel 2016，建立數(shù)據(jù)庫。統(tǒng)計分析各年份、項目及學科資助數(shù)量、資助疾病分類等。

2 結果

2010—2019 年中醫(yī)風濕免疫領域共獲得國家自然科學基金資助389 項，資助金額16 906 萬元。其中面上項目204 項，合計金額11 400 萬元；青年科學基金118 項，合計金額2439 萬元；地區(qū)科學基金65 項，合計金額2502 萬元；重點項目2 項，合計金額565 萬元。其中包含中醫(yī)項目308 項，合計金額13 420 萬元；中西醫(yī)結合項目81 項，合計金額3486 萬元。

2.1 資助情況

按照年度來看，資助項目呈逐年增長趨勢，見圖1。如2010—2013 年間，總項目數(shù)平穩(wěn)增長；2014—2016 年間，資助項目總數(shù)則相對平穩(wěn)；2016—2018 年間，資助項目增長迅速；2019 年則有所回落。2010 年資助項目總數(shù)為19 項，而2018 年資助項目總數(shù)達到了65 項，增長了242%。

圖1 2010—2019 年國家自然科學基金資助項目情況

2.2 資助單位

資助項目排在前10 位的單位分別是浙江中醫(yī)藥大學41 項；上海中醫(yī)藥大學38 項；南京中醫(yī)藥大學24 項；福建中醫(yī)藥大學19 項；廣州中醫(yī)藥大學19 項；南方醫(yī)科大學19 項；貴陽中醫(yī)藥大學18 項；中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院16 項；北京中醫(yī)藥大學16 項；云南中醫(yī)藥大學13 項。見圖2。

圖2 獲得資助數(shù)量前10 位的單位

2.3 獲得兩次以上項目資助單位情況

2010—2019 年，共有62 人獲得兩次以上項目資助，合計136 項，占資助總項數(shù)的34.96%，見圖3。這些項目主要集中在浙江中醫(yī)藥大學（9 人，20 項）、福建中醫(yī)藥大學（5 人，14 項）、中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院（6 人，13 項）、北京中醫(yī)藥大學（5 人，11 項）、南方醫(yī)科大學（4 人，11 項）、廣州中醫(yī)藥大學（4 人，8 項）、上海中醫(yī)藥大學（3 人，7 項）、南京中醫(yī)藥大學（3 人，6 項）、貴州中醫(yī)藥大學（3 人，7 項）、云南中醫(yī)藥大學（2 人，5 項）等。見圖3。

圖3 獲得兩次以上資助單位情況

2.4 不同病種資助情況

近10 年來，排在前6 位的病種分別是類風濕性關節(jié)炎136 項，占34.96%；骨關節(jié)炎121 項，占31.10%；系統(tǒng)性紅斑狼瘡40 項，占10.28%；痛風和高尿酸血癥30 項，占7.71%；強直性脊柱炎20 項，占5.14%；干燥綜合征16 項，占4.11%。

3 討論

3.1 2010—2019 年中醫(yī)類風濕免疫領域研究特點

腸道菌群是近年來興起的研究熱點，楊軍鋒等[1]分析了類風濕性關節(jié)炎不同證候的腸道菌群特點，指出從腸道菌群角度考慮類風濕性關節(jié)炎的治療和預防可以提供新的思路。俞佳等[2]指出腸道菌群的動態(tài)平衡與脾運密切相關，腸道菌群的重要作用為從脾論治類風濕性關節(jié)炎中提供了重要依據(jù)。陳蓓迪等[3]從菌群易位、免疫失衡角度探討了腸道菌群在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中的作用機制及預防。劉雨詩等[4]總結相關研究，從腸道菌群及產(chǎn)物在干燥綜合征發(fā)病、共生菌群的保護等角度分析了腸道菌群與干燥綜合征的相關性。國家自然科學基金先后資助多項研究從腸道微生態(tài)角度出發(fā)探討中醫(yī)學理論在風濕免疫病中的機制，如2016 年中醫(yī)面上項目“從腸道微生態(tài)失衡導致Th/Treg平衡改變探討清熱活血法治療活動期類風濕性關節(jié)炎的分子機制”。

IncRNA 和microRNA 在內(nèi)的非編碼RNA 近幾年變得異?；馃醄5]，賈超等[6]收集患者滑膜組織，通過PCR 和免疫標記，發(fā)現(xiàn)lncRNA Gm15621 可以通過調(diào)控miR-133a/SOCS2 軸抑制成纖維細胞滑膜炎癥。王麗等[7]進行系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究，以血漿外泌體為突破，發(fā)現(xiàn)通過miR-92a-3p 通過相關基因抑制炎癥反應和細胞凋亡，從而影響疾病活動，提示探索藥物治療可能的新靶點。彭鈺[8]對干燥綜合征發(fā)病機制進行研究，發(fā)現(xiàn)差異表達的lncRNA 可以通過影響干擾素調(diào)控途徑和細胞代謝，從而影響到疾病活動。lncRNA 的研究相關基金資助項目也非常多，如2018 年面上項目“基于lncRNA/MMP3 研究清熱祛濕活血法抑制類風濕關節(jié)炎骨質(zhì)侵蝕的分子機制”。

陶嘉磊等[9]指出，盡管代謝組學的時空性、動態(tài)性特點與中醫(yī)證候密切相關，能夠反映中醫(yī)證候的特色。李巧鳳等[10]研究了代謝組學在針刺綜合療法治療類風濕性關節(jié)炎的應用，并探討相關代謝生物標志物，為臨床提供新的思路。李志宇等[11]指出代謝組學與中醫(yī)理論相符，唾液與中醫(yī)先天之本腎、后天之本脾密切相關，唾液代謝組學在干燥綜合征研究中具有獨特的優(yōu)勢。梁偉東等[12]則對補腎強督法治療強直性脊柱炎的研究進行代謝組學分析，探索了其潛在代謝產(chǎn)物和代謝途徑。王東軼等[13]對強直性脊柱炎中的代謝組學研究內(nèi)容進行了文獻研究，指出脂代謝、膽堿能微生物代謝具有重要價值，值得深入探索。國家自然科學基金資助的中醫(yī)藥治療風濕免疫領域項目也有很多，如2018 年面上項目“基于代謝組學技術的“溫經(jīng)活血” 外治法早期干預膝骨關節(jié)炎機制研究”、2019 年青年基金項目“基于代謝/蛋白質(zhì)組學技術及組學間系統(tǒng)生物信息學交聯(lián)分析探討艾灸干預動脈粥樣硬化多靶點效應機制”。

吳師機在《理論駢文》中指出：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥亦內(nèi)治之藥，所異者法耳?！敝嗅t(yī)學與風濕免疫病抗爭過程中，形成了豐富的各種外治手段，在臨床中發(fā)揮重要作用。李錦超等[14]匯總文獻研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)非藥物療法能夠通過對表觀遺傳調(diào)控發(fā)揮影響，豐富其內(nèi)涵。因此，中醫(yī)特色療法的發(fā)生、傳遞、起效機制成為中醫(yī)風濕免疫領域的一個關鍵科學問題[15]，這在國家自然科學基金資助項目中也有充分體現(xiàn)，如唐曉頗教授“從ERK 通路探討復方雷公藤外敷對類風濕關節(jié)炎滑膜血管形成的影響”從中醫(yī)外治角度治療類風濕性關節(jié)炎。

進入21 世紀以來，自然科學突飛猛進，產(chǎn)生了大量的新技術、新方法。胡勝濤等[16]對經(jīng)皮給藥納米載體在類風濕性關節(jié)炎領域的進展進行文獻研究，指出納米載體的靶向策略具有廣闊應用前景。中醫(yī)風濕領域國家自然科學基金也汲取時代中的先進技術和方法促進自身的學科發(fā)展。如邢丹教授課題“基于3D 可注射委陵菜酸‘微冰膠’調(diào)控MSCs 命運促腎虛血瘀型膝OA 軟骨修復的機制研究” 加入3D 技術應用。

3.2 目前項目中存在問題及建議

中醫(yī)經(jīng)典理論及辯證內(nèi)涵研究較少[17]，如中醫(yī)免疫學中重要的概念“營衛(wèi)”“六淫”在新的時代背景下的內(nèi)涵及其物質(zhì)基礎未見到相關課題研究。如基金項目中某一單體的作用機制研究，把這一單體從單味藥中提取出，其重要性味、歸經(jīng)理論如何解釋，以及理法方藥是否合適都值得思索。

資助項目數(shù)前3 位的病種類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡占76.34%，而眾所周知風濕免疫病種繁多、病情復雜。類風濕性關節(jié)炎患病率高、致殘率高，患者3 年內(nèi)未經(jīng)治療，75%即導致畸形[18]；骨關節(jié)炎也是致殘率較高的疾病之一，其中僅膝骨關節(jié)炎患病率就有18%[19]，嚴重威脅老年人健康；系統(tǒng)性紅斑狼瘡古稱陰陽毒，有“五日可治，七日不可治”之說；痛風和高尿酸血癥發(fā)病率為0.03%～10.47%[20]，成為繼高血壓、糖尿病、高脂血癥之后的第四高，前三者雖發(fā)病率高、危害性大，但其他病種包括血管炎、抗磷脂綜合征、特發(fā)性炎性肌病等的相關中醫(yī)基礎研究也亟須提高。

辯證論治不僅是中醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學進行區(qū)分的重要特征，也是其面對各種時代變換、疾病譜變化仍然保持生機的秘訣。中醫(yī)診治重視“以證為主，病證結合”[21]，基礎研究中也應當重視病證結合動物模型,以體現(xiàn)中醫(yī)精準化治療。然而，目前中醫(yī)藥科研中很多都缺乏相應的病證結合動物模型[22]，如類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡動物模型都不能明確其證候特征。

研究思路過于追隨熱點，陸征宇等[23]指出，目前“基于某通路、某信號探討某方藥治療某病的分子機制”已經(jīng)成為中醫(yī)內(nèi)科領域的固定套路。微觀層次的分子機制研究是現(xiàn)代科學的重大進展，然而完全用其來推進中醫(yī)學基礎研究仍然有一定不妥之處，因為中醫(yī)風濕免疫性疾病更強調(diào)在整體的角度進行把握。

綜合研究中發(fā)現(xiàn)的問題，筆者提出以下建議：①結合現(xiàn)代組學技術，加強對中醫(yī)風濕領域基礎理論的研究，如營衛(wèi)、核心證候的微觀物質(zhì)基礎等；②避免盲目跟隨現(xiàn)代醫(yī)學研究，強調(diào)“以中為主，中西結合”，申請時需要充分體現(xiàn)中醫(yī)風濕免疫內(nèi)涵；③不僅要重視類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨關節(jié)炎等，也要積極申請干燥綜合征、強直性脊柱炎、硬皮病、痛風、干燥綜合征等常見?。虎懿∽C結合動物模型的探索也是本領域科研工作者的重要工作，對推動學科發(fā)展具有標志性意義；⑤科研設計中如能同時把握宏觀的內(nèi)外環(huán)境和微觀的物質(zhì)基礎，對中醫(yī)藥整體思維的體現(xiàn)能大大加強。

4 結語

風濕免疫性疾病中許多為難治性疾病，而中醫(yī)藥因其整體獨特的思維模式和治療理念具有極大優(yōu)勢。中華中醫(yī)藥學會2020 年中醫(yī)藥重大科學問題活動中，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)人體免疫功能機制入選為前研科學問題，建議與微觀技術相結合，闡明中醫(yī)免疫的科學內(nèi)涵[24]。中醫(yī)學不同于自然科學和哲學，具有其獨特自然哲學屬性，利用最新技術手段，闡明抽象中醫(yī)理論背后的物質(zhì)基礎，在中醫(yī)學風濕免疫性疾病發(fā)展中具有重大意義[25]。發(fā)揮中醫(yī)藥獨特優(yōu)勢，借助于國家自然科學基金支持，加大基礎醫(yī)學方面的研究，改善風濕免疫臨床現(xiàn)狀變得更有意義。