郭 娟，王亞男，王倩倩

1.上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201805；2.蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇蘇州 215129；3.上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200125

急性腦梗死(ACI)是腦部供血障礙造成腦組織缺血、缺氧壞死，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷的腦部疾病，其具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，若不及時(shí)治療，將會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，危及患者生命安全，亦會(huì)加劇醫(yī)療資源的緊缺[1-2]。流行病學(xué)研究顯示，我國腦卒中患者已超過1 000萬，其中約70%為腦梗死患者，且腦梗死發(fā)病率隨著年齡增加而升高，是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[3]。臨床指南指出，靜脈溶栓是治療ACI的首選方法，重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)作為常用的溶栓藥物，可在減小梗死面積的同時(shí)修復(fù)患者受損神經(jīng)功能，以降低致殘率，但靜脈溶栓治療后極易出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化(HT)，降低治療效果，影響患者預(yù)后[4-5]。研究表明，HT的發(fā)生、發(fā)展與缺血再灌注損傷、神經(jīng)炎性反應(yīng)及血腦屏障損傷等有關(guān)，但目前關(guān)于溶栓后發(fā)生HT的機(jī)制尚未闡明，且臨床尚缺乏預(yù)測HT發(fā)生的有效指標(biāo)[6-7]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)主要存在于機(jī)體神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，當(dāng)ACI發(fā)生后，神經(jīng)元對缺血、缺氧的病理狀態(tài)尤為敏感，可使血清NSE水平異常升高[8]。本研究探討了血清NSE對HT的預(yù)測價(jià)值，旨在為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月至2020年8月上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院和蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院收治的146例ACI患者為研究對象，其中男77例，女69例，均行rt-PA靜脈溶栓治療，根據(jù)是否發(fā)生HT(HT的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：ACI發(fā)生后頭顱影像學(xué)檢查未見出血，而rt-PA溶栓后頭顱影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血)將患者分成HT組12例和非HT組134例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；發(fā)病至入院時(shí)間不超過4.5 h；年齡18～80歲；接受靜脈溶栓治療，治療藥物為rt-PA；臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)脈瘤或手術(shù)等引發(fā)的繼發(fā)性出血；存在靜脈溶栓禁忌證或?qū)t-PA過敏；行腦血管介入術(shù)治療；合并腫瘤、自身免疫性疾病或全身炎癥；近3個(gè)月內(nèi)有重大手術(shù)史；合并重要臟器損傷；合并周圍神經(jīng)病變、肺結(jié)核等影響血清NSE水平的疾??；不配合基線資料采集?；颊呒捌浼覍賹Ρ狙芯恐橥?，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者在入院后4.5 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，最大溶栓劑量不得超過90 mg，總量的10%需在60 s內(nèi)靜脈推注完畢，其余90%可在1 h內(nèi)靜脈滴注。

1.2.2血清NSE水平檢測 于患者治療前采集肘靜脈血約2 mL，1 h內(nèi)離心分離血清。試劑采用羅氏公司生產(chǎn)的試劑盒，采用羅氏Cobas e601免疫分析儀，應(yīng)用雙抗體夾心法檢測血清NSE水平。儀器均經(jīng)過校正，試劑盒均在有效期內(nèi)。

1.2.3臨床資料收集 研究人員自行設(shè)計(jì)調(diào)查問卷收集患者臨床資料，包括性別、年齡、民族、居住地、學(xué)歷、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、高血脂、心房顫動(dòng)、吸煙史和飲酒史等人口學(xué)及病史資料；收集白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、同型半胱氨酸、脂代謝指標(biāo)、血肌酐等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測結(jié)果；收集入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、梗死體積，以及溶栓藥物劑量、溶栓前血壓、發(fā)病至溶栓時(shí)間等溶栓治療相關(guān)資料。

1.2.4質(zhì)量控制 根據(jù)臨床特征中約26個(gè)自變量參與Logistic回歸分析，一般樣本量為協(xié)變量個(gè)數(shù)的5～10倍，以確定樣本量[10]。人口學(xué)資料由研究人員以一對一詢問患者或其家屬的方式獲得；病史資料由雙人復(fù)核采集；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測設(shè)備均經(jīng)校正。雙人采集數(shù)據(jù)，信息采集完成后抽查10%患者的臨床資料進(jìn)行評估，不合格率不得超過0.5%，以確保研究結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1HT組和非HT組臨床資料比較 HT組和非HT組高血壓和心房顫動(dòng)患者所占比例、發(fā)病至溶栓時(shí)間、梗死體積、入院時(shí)NIHSS評分、高密度脂蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及同型半胱氨酸水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 臨床資料在HT組和非HT組間比較[n(%)或

2.2HT組和非HT組血清NSE水平比較 HT組血清NSE水平為(31.27±2.38)ng/mL， 明顯高于非HT組的(8.13±2.65)ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.579,P<0.001)。

2.3Logistic回歸分析結(jié)果 以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(高血壓、心房顫動(dòng)、發(fā)病至溶栓時(shí)間、梗死體積、入院時(shí)NIHSS評分、高密度脂蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、同型半胱氨酸、血清NSE)作為自變量，以溶栓后是否發(fā)生HT為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，梗死體積(OR=1.225,95%CI:1.011～1.485)、心房顫動(dòng)(OR=1.525,95%CI:1.198～1.941)、入院時(shí)NIHSS評分(OR=2.143,95%CI:1.140～4.027)及血清NSE(OR=2.659,95%CI:1.793～3.943)是HT發(fā)生的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4血清NSE對HT的預(yù)測效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清NSE預(yù)測HT的截?cái)嘀禐?2.83 ng/mL，靈敏度為75.00%，特異度為70.15%，曲線下面積(AUC)為0.760(95%CI:0.707～0.812)，見圖1。

圖1 血清NSE預(yù)測HT的ROC曲線

3 討 論

病理研究顯示，腦梗死發(fā)生后，梗死中心區(qū)域和健康組織之間的區(qū)域存在可逆性損傷，即缺血半暗帶，而缺血半暗帶僅存在于腦梗死1～3 h這一時(shí)間段，若腦組織長時(shí)間缺血或缺血嚴(yán)重，壞死病灶不斷擴(kuò)大，缺血半暗帶處的腦細(xì)胞亦會(huì)發(fā)生不可逆性損傷，影響患者神經(jīng)功能，因而及早疏通堵塞血管、恢復(fù)血液灌注，對挽救缺血半暗帶、改善患者生活質(zhì)量具有重要作用[11-12]。循證醫(yī)學(xué)研究顯示，應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓具有便捷、創(chuàng)傷小及快速等特點(diǎn)，可激活纖溶酶原活性，溶解纖維蛋白和D-二聚體，可在發(fā)揮局部溶栓功能的同時(shí)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，但其也可能引起并發(fā)癥，如HT、血管再閉塞及再灌注腦損傷等，其中以HT最為常見且致死率較高[13-14]。研究表明，HT患者更易出現(xiàn)腦組織水腫、腦疝等并發(fā)癥，加劇疾病對患者腦組織的損傷，因此及早預(yù)測ACI患者靜脈溶栓后HT的發(fā)生，及時(shí)采取干預(yù)措施，對降低病死率、致殘率，改善患者預(yù)后等具有重要意義[15]。

本研究結(jié)果顯示，高血壓和心房顫動(dòng)患者所占比例、發(fā)病至溶栓時(shí)間、梗死體積、入院時(shí)NIHSS評分、高密度脂蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及同型半胱氨酸水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，梗死體積、心房顫動(dòng)、入院時(shí)NIHSS評分是HT發(fā)生的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。大面積梗死病灶會(huì)擠壓正常的毛細(xì)血管，在靜脈溶栓治療過程中側(cè)支循環(huán)逐漸開放、腦水腫消退，但受損的毛細(xì)血管易出現(xiàn)破裂，誘發(fā)HT，臨床實(shí)踐證實(shí)，若大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域約30%出現(xiàn)梗死，需要充分評估靜脈溶栓的治療指征，定期復(fù)查頭顱影像學(xué)，以降低HT發(fā)生率[16]。與無心房顫動(dòng)的ACI患者相比，合并心房顫動(dòng)的ACI患者更易出現(xiàn)HT，心房顫動(dòng)可促進(jìn)附壁血栓的形成，而在特定情況下可能出現(xiàn)血栓脫落堵塞血管，增加HT的發(fā)生率。王恒陽等[17]的研究表明，無心房顫動(dòng)的腦卒中患者HT發(fā)生率為5.05%，明顯低于合并心房顫動(dòng)的腦卒中患者(23.75%)，與本研究結(jié)果類似。NIHSS評分是評估患者神經(jīng)功能的有效指標(biāo)，評分越高，患者神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重，其與溶栓后顱內(nèi)出血密切相關(guān)，且預(yù)測HT的價(jià)值較高。國外的1項(xiàng)薈萃分析顯示，NIHSS評分<4分者HT發(fā)生率為0.9%，而NIHSS評分>22分者HT發(fā)生率提高至6.8%，提示NIHSS評分升高是HT發(fā)生的危險(xiǎn)因素[18]。

血清NSE存在于神經(jīng)細(xì)胞或內(nèi)分泌細(xì)胞中，分布于腦組織、脊髓神經(jīng)元的樹突和軸突中，當(dāng)出現(xiàn)ACI、癲癇等情況時(shí)，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和血腦屏障均被破壞，NSE即可從壞死神經(jīng)細(xì)胞中釋放，通過血腦屏障，從而使血清NSE水平升高，血清NSE的動(dòng)態(tài)變化可間接反映血腦屏障通透性和腦組織損傷情況[19]。研究發(fā)現(xiàn)，ACI患者的血清NSE水平與神經(jīng)功能評分和梗死體積呈正相關(guān)[20]，ACI缺血核心區(qū)的神經(jīng)元急劇釋放NSE，若腦組織缺血、缺氧無法得到有效控制，缺血半暗帶區(qū)的神經(jīng)元亦會(huì)壞死，并介導(dǎo)梗死灶周圍區(qū)的炎性反應(yīng)，擴(kuò)大梗死區(qū)域，進(jìn)一步使NSE釋放增加，形成惡性循環(huán)；而HT的發(fā)病機(jī)制與栓子遷移、閉塞血管再通及側(cè)支循環(huán)建立有關(guān)，上述病理生理過程的發(fā)生又可加劇患者神經(jīng)功能的損傷，提高血清NSE水平，因此血清NSE可作為預(yù)測ACI靜脈溶栓后HT發(fā)生的有效指標(biāo)，本研究結(jié)果也顯示，血清NSE預(yù)測HT的AUC為0.760，具有較高的臨床價(jià)值。

針對本研究發(fā)現(xiàn)的影響HT發(fā)生的相關(guān)因素，臨床需制訂適宜的方案，首先需提高患者血糖和血壓管理意識(shí)，控制血糖、血壓波動(dòng)對神經(jīng)元的二次損傷；針對神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重者，臨床需對癥治療，改善患者意識(shí)不清等情況；針對梗死體積超過正常腦組織的1/3者，應(yīng)充分評估靜脈溶栓的治療指征，增加定期復(fù)查頭顱影像學(xué)的頻率，若出現(xiàn)二次梗死可及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)治療；臨床需密切關(guān)注ACI患者血清NSE水平變化，適當(dāng)降低其表達(dá)，以改善ACI患者短期預(yù)后。

綜上所述，梗死體積、心房顫動(dòng)、入院時(shí)NIHSS評分及血清NSE水平是ACI患者rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生HT的獨(dú)立影響因素，且血清NSE水平可用于預(yù)測HT的發(fā)生情況，臨床應(yīng)根據(jù)影響因素積極制訂干預(yù)措施，以降低HT的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。