葉玉瑩，羅揚(yáng)文，于沛

(暨南大學(xué)藥學(xué)院新藥研究所，廣東 廣州 510632)

作為神經(jīng)遞質(zhì)中的一種，谷氨酸受體在神經(jīng)信號傳遞中扮演著重要的角色，其表達(dá)的數(shù)量、分布和種類等均影響著正常的神經(jīng)生理功能，逆轉(zhuǎn)這些受體的功能變化對于治療或預(yù)防神經(jīng)性疾病有重要意義。興奮性的突觸傳導(dǎo)主要通過激活兩類谷氨酸受體而實現(xiàn)，即離子型的谷氨酸受體(ionotropic glutamate receptors)和代謝型的谷氨酸受體(metabotropic glutamate receptors)，根據(jù)對激動劑的親和力不同，分為3個亞型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異亞唑丙酸(AMPA)受體和Kainate受體。本文重點(diǎn)關(guān)注NMDA受體研究進(jìn)展，隨著研究的深入，以及研究儀器、方法和其他相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展，NMDA受體的結(jié)構(gòu)逐漸明確，NMDA受體有多種亞型,由不同亞單位組成的受體亞型，具有不同的生物物理和生物化學(xué)特性。本文將從結(jié)構(gòu)分布和生理活性這兩方面詳細(xì)總結(jié)NMDA受體各亞型的特點(diǎn)，介紹并匯總了目前研究較多的NMDA受體拮抗劑，綜合文獻(xiàn)的研究，提供該受體在神經(jīng)性疾病中的重要作用，為相關(guān)研究提供信息依據(jù)。

1 NMDA受體的結(jié)構(gòu)和分布

NMDA受體分布在全腦中，以海馬、大腦皮質(zhì)、紋狀體、杏仁體為主。目前已鑒定出了多種NMDA受體亞基，包括廣泛表達(dá)的NR1，4個不同的NR2亞基(A、B、C、D)，兩個NR3子單元(A和B)。

1.1 NR1 NR1是NMDA受體的基本亞基，是NMDA受體復(fù)合物的功能性亞單位，是實現(xiàn)該受體離子通道的功能所必需的，且NR1形成離子通道，是調(diào)節(jié)能力最強(qiáng)的神經(jīng)遞質(zhì)受體，廣泛地分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

1.2 NR2 NR2是多基因家族，分別編碼為NR2A、NR2B、NR2C、NR2D。其中NR2A和NR2B對NMDA受體的結(jié)構(gòu)和功能十分重要。含NR2A或NR2B的NMDA受體有突觸后密集區(qū)蛋白(PSD-95)等[1]一些相同的結(jié)合配偶體，NR2A可以與Homer蛋白、β-Catenin蛋白[2]和Rab親和蛋白3A結(jié)合[3]，在成人腦部中主要表達(dá)在突觸內(nèi)[4]；而NR2B則與突觸RasGTP酶激活蛋白(SynGAP)等結(jié)合，在成人腦部中表達(dá)在突觸外[5]，兩者較其他NMDA受體亞型都有較大的單通道電導(dǎo)系數(shù)，對胞外鎂離子的阻斷更敏感，鈣離子滲透率更大[6]。

NR2亞單位分布不同,且在成長過程中也會變化。在胚胎時期，NR2B和NR2D是主要的亞單位，前者表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，后者只表達(dá)在間腦和腦干；出生兩周后，NR2A在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)逐漸增多，NR2B的表達(dá)在出生后7～10天達(dá)到高峰并限制在前腦區(qū)域，GluN2C出現(xiàn)較晚且限制在小腦和嗅球中，GluN2D的表達(dá)則在出生后發(fā)育而下降。NR2B與NR2A有著代償?shù)穆?lián)系，減少突觸NR2B的表達(dá)可使NR2A的表達(dá)增加[7]，且抑制因子-1沉默轉(zhuǎn)錄因子(REST)參與了NR2B向著NR2A隨年齡增大而成熟的轉(zhuǎn)變[8]。

1.3 NR3 NR3主要在發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，NR3經(jīng)過不同的剪接得到兩個成員：NR3A和NR3B。NR3A在胚胎時期含量較低，但出生后很快升高，在青春期減少，主要分布于海馬、皮質(zhì)和丘腦等；NR3B主要分布于腦干和脊髓的軀體運(yùn)動神經(jīng)元，NR3單獨(dú)不能形成功能受體，但是NR3可以與NR1和NR2形成NMDA受體復(fù)合物，起到負(fù)性調(diào)節(jié)的作用。

1.4 NMDA受體異四聚體的組成 功能性的NMDA受體是一個由兩個必需的NR1亞基和兩個NR2亞基或NR3亞基構(gòu)成的異四聚體(見圖1)，這些亞基結(jié)構(gòu)高度相似，進(jìn)而構(gòu)成胞外的氨基末端域(amino-terminal domain， ATD)、胞外的配體結(jié)合域(ligand binding domain，LBD)、跨膜區(qū)(transmembrane domain，MD)和胞內(nèi)羧基末端域(carboxy-terminal domain，CTD)，與ATD相連的LBD進(jìn)而與MD連接形成離子通道，MD的螺旋結(jié)構(gòu)與CTD相連[9]。LBD由S1和S2兩個子結(jié)構(gòu)域，其中在上部的S1結(jié)構(gòu)具有一定剛性并與ATD相連，而在下部的S2結(jié)構(gòu)具有一定的可變范圍并與MD相連，LBD與MD相連的可變性對于形成NMDA受體離子通道結(jié)構(gòu)有著重要的作用。MD有3個跨膜的螺旋結(jié)構(gòu)M1、M3和M4以及成孔凹環(huán)的M2， M3在谷氨酸門控型離子通道中有著最保守的片段，有關(guān)于與NMDA受體相似的AMPA受體的研究推測MD的打開是通過M3的自轉(zhuǎn)或遠(yuǎn)離M2中心的側(cè)向位移而完成[10]；M2尖端有一個關(guān)鍵的QRN位點(diǎn)決定了鈣離子對通道的滲透性。NR2A或NR2B的CTD有很多可以影響到NMDA受體活性的蛋白質(zhì)相互作用和磷酸化位點(diǎn)，鼠海馬神經(jīng)元NR2A的CTD中的羥基端與PSD-95的相互作用介導(dǎo)著NMDA受體的聚集分布[11]。

圖1 GluN1A/GluN2B NMDA 受體離子通道的晶體結(jié)構(gòu)

可以看出，NMDA受體的結(jié)構(gòu)和分布整體表現(xiàn)出的特點(diǎn)與其激活或抑制的狀態(tài)以及生理活性有關(guān)。NMDA受體結(jié)構(gòu)上的不同結(jié)合位點(diǎn)、不同亞基組成的亞型不同在分布上有各自的特點(diǎn)，它們有各自的時空變化特點(diǎn)，存在獨(dú)特和交叉的部分，提示與個體生長發(fā)育過程各種生理功能的成熟有關(guān)。

2 NMDA受體的生理活性

亞基不同的NMDA受體激活后產(chǎn)生的生理活性有差異。

2.1 GluN1亞基的生理活性 GluN1亞基是所有NMDARs的重要組成部分，與NR2和/或NR3的兩個亞基組成NMDA受體通道。此外，GluN1亞基上存在甘氨酸 (Gly) 結(jié)合位點(diǎn)，調(diào)節(jié)NMDA受體的激活。GluN1亞基也與神經(jīng)元細(xì)胞死亡有關(guān)，有文獻(xiàn)報道GluN1亞基氮-末端域(N-terminal domain,NTD)的一種配體，即組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator，tPA)調(diào)整著GluN1-NMDARs動力學(xué)從而控制著神經(jīng)元的死亡[12]， Castillo-Gómez等[13]研究發(fā)現(xiàn)針對GluN1-NMDARs的自身抗體存在致病潛力。

2.2 GluN2亞基的生理活性 NR2亞基分為NR2A、NR2B、NR2C和NR2D4四種。NR2A調(diào)節(jié)著神經(jīng)元NMDA受體誘導(dǎo)的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元細(xì)胞的物理相互作用[14]，減少齒狀顆粒神經(jīng)元中NR2A-NMDARs的表達(dá)，顯著抑制樹突生長[15]，甘氨酸通過觸發(fā)NR2A-NMDARs非離子移變的活性而發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用[16]。NR2B-NMDARs在神經(jīng)遷移和皮質(zhì)分層中扮演著不可缺少的角色，表達(dá)在谷氨酸能突觸的NR2B-NMDARs直接加速上升途徑突觸的細(xì)化[17]，其活性的正反饋對于青少年學(xué)習(xí)過程的視覺記憶有著啟動的作用[18]，在agouti相關(guān)肽神經(jīng)元中參與了對體重平衡和血糖平衡的中央控制[19]。至于NR2C-NMDARs則在局部缺血后介導(dǎo)著神經(jīng)保護(hù)作用[20]，NR2C敲除模型小鼠表現(xiàn)出精神分裂癥樣的異常，如認(rèn)知障礙和前脈沖抑制缺陷，在氯胺酮誘導(dǎo)的行為敏感性的維持上有重要作用[21]，與NR2B-NMDARs一起促成丘腦底核中突觸的活性。另外突觸前包含NR2B、NR2C和NR2D的NMDA受體在孤束核可能控制著迷走神經(jīng)的傳入興奮性。

2.3 GluN3亞基的生理活性 GluN3亞基有GluN3A和GluN3B兩種亞型。在亨廷頓氏舞蹈病動物模型中，GluN3A通過增強(qiáng)突觸傳導(dǎo)而促進(jìn)NMDA生成[22]，表達(dá)在嗅覺系統(tǒng)的GluN3A與嗅覺系統(tǒng)的發(fā)育有關(guān)[23]。NR3A在早期發(fā)育期間在CNS中廣泛表達(dá)[24]，而NR3B在成人的運(yùn)動神經(jīng)元群體中富集[25]。

由此可見，亞型不同的NMDA受體的活性存在著交叉和差異，這是NMDA受體成為治療神經(jīng)性疾病靶點(diǎn)的一部分困難所在。NMDA受體的過度激活會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)中突觸功能發(fā)生改變，進(jìn)而引起中風(fēng)、外傷性腦損傷、亨廷頓氏舞蹈病、阿爾茲海默病、精神分裂癥和抑郁癥等的發(fā)生，抑制NMDA受體的活性可以減輕興奮毒性，預(yù)防和減緩神經(jīng)元的損傷。

3 NMDA受體拮抗劑

NMDA受體具有5個不同的結(jié)合位點(diǎn)，分別為①遞質(zhì)結(jié)合位點(diǎn) ;② 甘氨酸調(diào)節(jié)位點(diǎn);③離子通道孔結(jié)合位點(diǎn);④ 多胺調(diào)節(jié)位點(diǎn);⑤ Zn2+結(jié)合位點(diǎn)。根據(jù)結(jié)合位點(diǎn)的不同，分為不同的靶向NMDA受體的藥物，下面主要介紹靶向NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)、多胺調(diào)節(jié)位點(diǎn)及離子通道孔結(jié)合位點(diǎn)的藥物。

3.1 甘氨酸位點(diǎn) 甘氨酸在可以作為NMDA受體必不可少的共同配體，結(jié)合到NMDA受體甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)上，促進(jìn)NMDA受體的活性，甘氨酸也可以直接激活NR3-NMDA受體，具有興奮性遞質(zhì)的功能。

3.1.1 L-701,324 L-701,324(2-氯-1-羥基-7-苯氧基苯基喹啉酮)是一種有效的NMDA拮抗劑，通過阻斷其甘氨酸B結(jié)合位點(diǎn)來拮抗NMDA受體的活性(結(jié)構(gòu)式見圖2)。L-701,324可用于緩解焦慮、緊張和焦慮障礙、促進(jìn)鎮(zhèn)靜，用于預(yù)防癲癇發(fā)作或降低其嚴(yán)重程度的藥物，L-701,324在小鼠中具有抗抑郁藥樣活性，部分是通過促進(jìn)海馬BDNF系統(tǒng)介導(dǎo)的[26]。

圖2 L-701,324結(jié)構(gòu)式

3.1.2 ACEA-1021 ACEA-1021(6，7-二氯-5-硝基-1，4-二氫喹喔啉-2，3-二酮)與具有納米摩爾親和力的NMDA受體的甘氨酸位點(diǎn)結(jié)合，并且對非NMDA(AMPA / kainate)受體表現(xiàn)出相對較少的親和力[27](結(jié)構(gòu)式見圖3)。在癲癇發(fā)作之前或之后立即用ACEA-1021治療后，可以防止高達(dá)86%接受致命劑量可卡因的小鼠死亡[28]。

圖3 ACEA-1021結(jié)構(gòu)式

3.1.3 GLYX-13(Rapastinel) GLYX-13 是一種N-甲基-D-天冬氨酸受體 (NMDAR) 甘氨酸位點(diǎn)功能部分激動劑和認(rèn)知增強(qiáng)劑，也顯示出快速的抗抑郁活性，無精神分裂副作用(結(jié)構(gòu)式見圖4)。用于治療重度抑郁癥(NCT03614156，NCT03560518)，GLYX-13通過增強(qiáng)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中的AMPA受體功能來緩解慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為[29]。

圖4 GLYX-13結(jié)構(gòu)式

3.1.4 AV-101 AV-101(2-氨基-4-(2-氨基-4-氯苯基)-4-氧代丁酸) 是NMDA受體GlyB位點(diǎn)的選擇性拮抗劑(結(jié)構(gòu)式見圖5)，在雙盲隨機(jī)并有安慰劑對照的Ⅰ期臨床試驗中顯示出其安全性高和藥物動力學(xué)特點(diǎn)良好，可以用于治療神經(jīng)性疼痛甚至是抑郁癥[30]。

圖5 AV-101結(jié)構(gòu)式

3.1.5 D-環(huán)絲氨酸(D-Cycloserine) D-環(huán)絲氨酸(4-氨基-1，2-惡唑烷-3-酮)是NMDA受體的共激動劑(結(jié)構(gòu)式見圖6)，在臨床上對精神分裂癥患者的神經(jīng)可塑性沒有影響，在LTP測試中表現(xiàn)出很大的前高頻視覺刺激神經(jīng)反應(yīng)，說明D-環(huán)絲氨酸能結(jié)合NMDA受體[31]，且在仍未結(jié)束的一個臨床試驗中被用于治療抑郁癥(NCT03062150)。

圖6 D-環(huán)絲氨酸結(jié)構(gòu)式

3.2 多胺結(jié)合位點(diǎn) 廣譜的NMDA受體拮抗劑能影響所有NMDA受體而產(chǎn)生嚴(yán)重的精神副作用 ，限制了其臨床運(yùn)用，因此，選擇性作用NR2B的NMDA受體拮抗劑成為更安全、有效的藥物。

3.2.1 MK-0657 (CERC-301) MK-0657 (4-甲基芐基(3S，4R)-3-氟-4‐[(嘧啶-2-ylamino)甲基]哌啶-1-羧酸酯)是一種口服生物可利用的選擇性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞基2B(GluN2B)拮抗劑(結(jié)構(gòu)式見圖7)，目前正處于Ⅱ期臨床試驗中(NCT01941043，NCT02459236)，其抗抑郁作用的工作機(jī)制尚不清楚，Lei等[32]研究發(fā)現(xiàn)MK-0657緩解了慢性約束應(yīng)激(CRS)誘導(dǎo)的小鼠外側(cè)韁中的絕望樣行為，這種緩解可能涉及LHb中BDNF表達(dá)的降低，從而降低神經(jīng)元活性。

圖7 MK-0657結(jié)構(gòu)式

3.2.2 PEAQX PEAQX ([[[1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基]-(2，3-二氧代-1，4-二氫奎噁啉-5-基)甲基]膦酸)是一種選擇性GluN2A拮抗劑(結(jié)構(gòu)式見圖8)，可用于治療皮質(zhì)播散性抑郁癥[33]及精神分裂癥[34]。Mares等[35]的研究結(jié)果表明，GluN1/GluN2A首選拮抗劑PEAQX的抗驚厥作用具有年齡依賴性差異。

圖8 PEAQX結(jié)構(gòu)式

3.2.3 艾芬地爾(ifenprodil) 艾芬地爾(4-[2-(4-芐基哌啶-1-基)-1-羥丙基]苯酚)是一種口服生物可利用的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑(結(jié)構(gòu)式見圖9)，用作腦血管擴(kuò)張劑[36]，并在臨床試驗中用于治療藥物成癮[37]，特發(fā)性肺纖維化和COVID-19。Ifenprodil結(jié)合并抑制谷氨酸NMDA受體GluN2B，從而防止NMDAR信號傳導(dǎo)。抑制了神經(jīng)元的興奮性毒性，從而潛在地增強(qiáng)了認(rèn)知功能。Ifenprodil可快速改善抑郁樣行為，激活mTOR信號傳導(dǎo)并調(diào)節(jié)CUMS大鼠海馬體中的促炎細(xì)胞因子[38]。一項關(guān)于ifenprodil治療COVID-19確診住院患者的安全性和有效性的研究正在進(jìn)行2b/3期臨床試驗(NCT04382924)。

圖9 艾芬地爾結(jié)構(gòu)式

3.3 離子通道孔位點(diǎn) 非競爭性NMDA受體拮抗劑能與NMDAR離子通道孔深部的PCP位點(diǎn)結(jié)合，阻斷與NMDAR耦聯(lián)的鈣通道， 減少Ca2+內(nèi)流，抑制NMDAR的受體-通道的活動。目前發(fā)現(xiàn)的作用于NMDAR離子通道孔位點(diǎn)的藥物主要包括：苯環(huán)己哌啶 (phencyclidine， PCP) 、地卓西平 (dizocipine， MK-801) 、氯胺酮 (ketamine)、美金剛 (memantine) 、拉尼西明 (lanicemine， AZD6765) 、氧化亞氮 (nitrous oxide，N2O)。

3.3.1 Dizocipine(MK-801) MK-801是NMDA受體(受體，N-甲基-D-天冬氨酸)的強(qiáng)效非競爭性拮抗劑(結(jié)構(gòu)式見圖10)，影響認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)和記憶。它具有NMDA受體拮抗劑，麻醉劑，抗驚厥藥，煙堿拮抗劑和神經(jīng)保護(hù)劑的作用。由于其嚴(yán)重的精神副作用，如幻覺、妄想、言語貧乏、意志減退等，禁用于臨床，其使用主要限于動物和組織實驗[39]。

圖10 MK-801結(jié)構(gòu)式

3.3.2 氯胺酮(ketamine) 在細(xì)胞實驗中，氯胺酮(結(jié)構(gòu)式見圖11)通過抑制PKC/ERK通路而引起海馬神經(jīng)元的凋亡可以被興奮性的NMDA受體激活所反轉(zhuǎn)[40]。氯胺酮表現(xiàn)出快速的降低抑郁癥患者情緒低沉程度的效果，這種效果可能是基于其改變額頂骨連接模式的能力[41]，并且其代謝產(chǎn)物2R,6R-hydroxynorketamine對AMPA受體有興奮活性和抗抑郁的藥理活性，值得注意的是，這個代謝產(chǎn)物可能表現(xiàn)出更少的氯胺酮相關(guān)副作用[42]；但是其對NMDA受體的抑制能力卻弱于氯胺酮，似乎2R,6R-hydroxynorketamine的抗抑郁作用不是完全由于其抑制NMDA受體的活性[43]。最近的一項實驗顯示，氯胺酮誘導(dǎo)催眠效果和神經(jīng)可塑性是通過破壞磷酸化MAPK激酶(p-MEK)與磷酸化p-ERK的偶聯(lián)，下調(diào)p-ERK水平并上調(diào)磷酸化Fas相關(guān)死亡域蛋白(phosphorylated Fas-associated with death domain protein，p-FADD)水平[44]。氯胺酮作為經(jīng)典的NMDA受體拮抗劑，曾經(jīng)在臨床試驗中用于術(shù)后止痛(NCT02950233)[45]、重度抑郁癥(NCT03609190)[46]，現(xiàn)在也有用于耳鳴(NCT03336398)、酒精復(fù)發(fā)(NCT02649231)和難治性抑郁癥(NCT02782104)的臨床試驗正在進(jìn)行。

圖11 氯胺酮結(jié)構(gòu)式

3.4 其他NMDA受體相關(guān)藥物

3.4.1 右美沙芬(dextromethorphan) 右美沙芬是非競爭性的NMDA受體拮抗劑(結(jié)構(gòu)式見圖12)，由Roche 公司開發(fā)，曾在臨床試驗中用于抑郁癥(NCT02860962，NCT02153502)和精神分裂癥(NCT02477670)，現(xiàn)有正在進(jìn)行的臨床試驗用于治療化療所致外周神經(jīng)病變(NCT02271893)、亨廷頓病(NCT03854019)和癡呆型激動癥(NCT02446132)，臨床上主要是用于鎮(zhèn)咳。研究顯示，右美沙芬對血管性癡呆(vascular dementia)大鼠的海馬神經(jīng)損傷和認(rèn)知能力缺陷有預(yù)防作用[47]，但由于其與5-HT受體的作用可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征，會出現(xiàn)嘔吐、惡心、腹瀉和嗜睡等副作用[48]。

圖12 右美沙芬結(jié)構(gòu)式

3.4.2 金剛烷胺(amantadine) 金剛烷胺(結(jié)構(gòu)如圖13所示)也是非競爭性的NMDA受體拮抗劑，曾被用于治療PD、藥物導(dǎo)致的錐體束外反應(yīng)以及病毒感染病等，在人體中可能導(dǎo)致反副交感神經(jīng)生理樣副作用(如口干、尿潴留、便秘、惡心、頭暈和失眠等)。最近的研究顯示[49]，金剛烷胺增強(qiáng)大鼠運(yùn)動和探尋活動相關(guān)的黑質(zhì)紋狀體和中腦緣的多巴胺功能，在一項隨機(jī)雙盲試驗中[50]，Nourbakhsh等[51]發(fā)現(xiàn)金剛烷胺改善多發(fā)性硬化疲勞方面并不優(yōu)于安慰劑，并導(dǎo)致更頻繁的不良事件。

圖13 金剛烷胺結(jié)構(gòu)式

3.4.3 石杉堿A(huperzine A) 石杉堿A(結(jié)構(gòu)如圖14所示)為蛇足石杉(Huperziaserrata)中成分，已批準(zhǔn)用于治療AD，是一個選擇性的AChE拮抗劑和非選擇性的NMDA受體拮抗劑，有抗炎、鎮(zhèn)痛和抗痙攣?zhàn)饔肹52]，陳慶狀等[53]研究發(fā)現(xiàn)HupA可通過減少Aβ與淀粉樣蛋白結(jié)合醇脫氫酶(ABAD)的結(jié)合而改善線粒體損傷，進(jìn)而改善AD小鼠的認(rèn)知和記憶功能障礙。曾在臨床試驗中用于精神分裂癥(NCT00963846)和癡呆癥(NCT01012830)，也有用于外傷性腦損傷(NCT01676311)和提高認(rèn)知能力(NCT01676311)的臨床試驗正在進(jìn)行，另外一項實驗證明飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，Hup A治療可以有效地改善認(rèn)知功能[54]。

圖14 石杉堿A結(jié)構(gòu)式

現(xiàn)將與NMDA受體有關(guān)的藥物總結(jié)如表1所示。

表1 NMDA受體相關(guān)藥物

表1(續(xù))

4 總結(jié)與展望

至此，NMDA受體在神經(jīng)性疾病中的重要位置已不言而喻，其作為治療和預(yù)防神經(jīng)性疾病的靶點(diǎn)的潛力大，但由于分型的高度同源和其廣泛的生理活性，單一化合物針對性成藥較難，溫和的、亞型選擇性強(qiáng)的NMDA受體調(diào)節(jié)劑又或聯(lián)用共激動劑和變構(gòu)調(diào)節(jié)劑有著更好的成藥前景，由回顧前人的研究成果與已經(jīng)上市的有關(guān)NMDA受體的藥物可見。因此，接下來的研究方向便可能為：①已有NMDA受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)改造，以增加其對不同位置、不同亞型的NMDA受體的選擇性；②尋找更具選擇性的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或共激動劑；③通過基礎(chǔ)研究構(gòu)建與谷氨酸能神經(jīng)生理活動相關(guān)的生理信號系統(tǒng)，通過間接的靶向其他重要靶點(diǎn)以影響NMDA受體和有關(guān)的生理信號通路，以達(dá)到調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)功能的目的；④進(jìn)一步研究藥物相互作用，尋找在治療作用和副作用上互補(bǔ)或協(xié)同的藥物組合，以達(dá)到系統(tǒng)地調(diào)節(jié)NMDA受體活性的目的。

我們有理由相信，隨著更多的研究成果的浮出，關(guān)于NMDA受體的探索將會在神經(jīng)領(lǐng)域中繼續(xù)深入，治療和預(yù)防神經(jīng)性疾病的研究道路由此開辟。