龔舉鑫，燕鵬，鄭傳華，覃成箭，羅起勝

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是起病急而兇險(xiǎn)常見疾病，其病死率和后續(xù)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率都比較高。ICH的繼發(fā)腦組織損傷可能對(duì)患者預(yù)后極為不利，對(duì)生活水平造成很大的不可逆影響。揭示主要參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞及與其相關(guān)的炎癥介質(zhì)在ICH繼發(fā)損傷中的作用機(jī)制，探究在ICH恢復(fù)期藥物干預(yù)炎癥反應(yīng)，從而預(yù)防性地減輕ICH后炎癥反應(yīng)對(duì)患者腦組織的損傷，減輕腦水腫及其他并發(fā)癥對(duì)患者的影響成為目前研究ICH后繼發(fā)反應(yīng)的主要方向。因此本文主要就炎癥細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞及與其相關(guān)的幾種炎癥介質(zhì)做一概述，旨在為臨床應(yīng)對(duì)ICH繼發(fā)損傷指明新方向。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞

大量研究顯示，炎癥機(jī)制與ICH導(dǎo)致的腦損傷關(guān)系密切，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)及炎癥介質(zhì)的激活，在整個(gè)發(fā)病過程中都發(fā)揮了不可忽視的生理病理作用。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)固有的先天免疫細(xì)胞，是覆蓋整個(gè)腦實(shí)質(zhì)防御網(wǎng)絡(luò)的主要響應(yīng)者，是公認(rèn)的對(duì)各種急性腦損傷(包括ICH)作出反應(yīng)的第一個(gè)非神經(jīng)元細(xì)胞[1]。正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞通過修剪突觸或吞噬多余的神經(jīng)元來維持大腦發(fā)育過程中的組織穩(wěn)態(tài)。而因各種因素活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的主要作用是吞噬血腫和細(xì)胞碎片，從而維持組織穩(wěn)定。同時(shí)它也是細(xì)胞因子、趨化因子、前列腺素、蛋白酶、亞鐵和其他免疫調(diào)節(jié)分子的主要分泌來源。這些因子會(huì)引發(fā)繼發(fā)性腦損傷和隨后的腦修復(fù)過程。

ICH后小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，并分化為兩個(gè)表型：經(jīng)典活化型(M1，促炎性)或交替活化型(M2，抗炎性)，此過程稱為極化過程[2]。M1型分泌的炎癥因子主要作用為促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，損傷正常細(xì)胞及組織， 如白細(xì)胞介素(interleukins，IL)(IL-1β，IL-6等)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factors α，TNF-α)、趨化因子等。一些臨床研究表明ICH后，早期在核因子-κB(nuclear factor κB,NF-κB)的介導(dǎo)下，IL-1β和TNF的水平在1 d內(nèi)增加，而這些炎癥因子正是早期促炎反應(yīng)的關(guān)鍵物質(zhì)?；罨腗2小膠質(zhì)細(xì)胞分為三種亞型(M2a，M2b和M2c)，每種亞型具有不同的細(xì)胞表面標(biāo)記和獨(dú)特的生物學(xué)功能，M2a小膠質(zhì)細(xì)胞主要促進(jìn)細(xì)胞再生，而M2b和M2c細(xì)胞參與吞噬作用和組織碎片的清除；針對(duì)急性腦損傷，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞可以動(dòng)態(tài)和暫時(shí)地改變其表型；它們分泌抗炎因子并上調(diào)神經(jīng)保護(hù)性，主要包括IL-10，轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor beta,TGF-β)和糖皮質(zhì)激素等[3]。

既往簡單地將活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分兩種表型，認(rèn)為這兩種表型是孤立地表達(dá)作用。目前的研究已經(jīng)證實(shí)，M1型和M2型之間可以相互轉(zhuǎn)化，并且根據(jù)病情的進(jìn)展M1、M2之間處于動(dòng)態(tài)演變過程，這種狀態(tài)被稱為極化狀態(tài)。研究表明ICH后1～3 d小膠質(zhì)細(xì)胞以M1型為主，而3～5 d以M2型為主[4]。這種表現(xiàn)符合ICH病情進(jìn)展，證實(shí)M1型為進(jìn)展期的影響因素(促炎作用)，而M2型為恢復(fù)期的影響因素(抗炎作用)。在這種動(dòng)態(tài)的演變過程中小膠質(zhì)細(xì)胞表型的變化成為炎癥反應(yīng)方向的指南針。

Zhang等[5]在實(shí)驗(yàn)中測定了ICH后小鼠血清中的酪蛋白激酶2相互作用蛋白1(casein kinase 2 interacting protein,CKIP-1)、Let-7a、炎癥介質(zhì)。CKIP-1已被確定為操縱小膠質(zhì)細(xì)胞極化的轉(zhuǎn)錄分子。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Let-7a通過在ICH后靶向調(diào)節(jié)CKIP-1來增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化從而抑制ICH小鼠中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，減少腦水腫并改善神經(jīng)功能。He等[6]則在小鼠的ICH模型中驗(yàn)證了IL-4通過調(diào)節(jié)M1/M2極化來介導(dǎo)炎癥，即IL-4可通過促進(jìn)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型從而減輕ICH后的炎癥反應(yīng)。通過調(diào)節(jié)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞的激化從而抑制炎癥反應(yīng)，減輕腦水腫及腦組織損傷，該途徑目前仍停留在實(shí)驗(yàn)室研究中。如未來可以應(yīng)用到臨床，其治療效果可能比抑制單一種類炎癥因子更好。

2 與小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的炎癥因子

ICH后，小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞最早對(duì)滲出的血液作出炎癥反應(yīng)，小膠質(zhì)細(xì)胞活化后直接釋放炎癥因子以及間接引起眾多炎癥因子的產(chǎn)生[7]。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-1β對(duì)早期炎癥的發(fā)生和發(fā)展有著舉足輕重的作用。而當(dāng)炎癥反應(yīng)達(dá)到高峰時(shí)，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞就開始占據(jù)主導(dǎo)地位，其分泌的IL-10與轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)開始抑制炎癥反應(yīng)，直至炎癥反應(yīng)的消失。另一種在炎癥反應(yīng)中扮演重要角色的炎癥因子基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，尤其是MMP-9，其作用正被廣泛關(guān)注。盡管尚不清楚MMPs與小膠質(zhì)細(xì)胞之間的確切關(guān)系，但目前研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞是MMPs的主要來源之一，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(TNF-α和IL-1β)和自由基也可以激活MMPs。

2.1 TNF-α TNF-α在ICH炎癥反應(yīng)中的功能已經(jīng)經(jīng)過反復(fù)論證，已在臨床及實(shí)驗(yàn)室研究中達(dá)成共識(shí)[3]。TNF是由巨噬細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白,主要分為TNF-α和TNF-β兩種，前者大部分由單核巨噬細(xì)胞分泌，后者是由活化的T淋巴細(xì)胞分泌而來。研究表明TNF具有多種生物學(xué)功能，可以調(diào)節(jié)和維持哺乳動(dòng)物免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，其主要作用有：(1)通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞來激活和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；(2)促進(jìn)中性粒細(xì)胞的殺菌吞噬作用；(3)炎癥反應(yīng)發(fā)生后局部濃度升高還會(huì)使周圍組織發(fā)生損傷壞死。TNF-α可激活NF-κB，同時(shí)TNF-α表達(dá)間接受到NF-κB的調(diào)節(jié),而NF-κB通路是眾多炎癥因子激活的關(guān)鍵途徑。TNF-α除NF-κB的激活之外，也可由其他因素完成，如趨化因子、致病病毒、黏附分子等。在ICH研究過程中,許多學(xué)者認(rèn)為TNF-α是眾多炎癥因子的始動(dòng)因子，可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和白細(xì)胞分泌其他細(xì)胞因子,如IL-1、IL-6等[8]。

2.2 IL IL是一種由多種細(xì)胞分泌的重要細(xì)胞因子，可以廣泛作用于各種細(xì)胞。IL具有傳導(dǎo)信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞的增殖與分化等功能，其家族中成員眾多。

IL-1是其家族中最為常見且作用最強(qiáng)的炎癥因子之一，其主要分泌形式為IL-1β。處在生理狀況時(shí)IL-1β不表達(dá)，但在病理狀態(tài)下，如阿爾茨海默病、痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，其表達(dá)增加。在單核細(xì)胞中先合成再分泌到細(xì)胞外，誘發(fā)炎性反應(yīng)并通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)放大炎癥反應(yīng)[9]。在腦組織中主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β。有學(xué)者研究表明，IL-1β導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增加，從而加重腦水腫[10]；同時(shí)提出，IL-1β與TNF-α在ICH時(shí)急劇上升，并在48 h處于最高值。相關(guān)研究提出，IL-1β可提示ICH后的炎癥水平，與腦組織損傷有一定關(guān)聯(lián)性，但與ICH嚴(yán)重程度相關(guān)性不大。Ren等[11]注射自體血液或細(xì)菌膠原酶誘導(dǎo)的ICH小鼠中，在誘導(dǎo)后，利用相關(guān)炎癥小體(NLRP3)的抑制劑(MCC950)降低了IL-1β的產(chǎn)生，并因此明顯減輕了神經(jīng)損傷和血腫周圍腦水腫。實(shí)驗(yàn)表明血清IL-1β與ICH大鼠腦水腫程度有關(guān)，可最終作為ICH后腦水腫進(jìn)展的指標(biāo)，并有助于選擇治療策略。

IL-10是一種由單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞分泌抗炎作用的免疫抑制因子，其結(jié)構(gòu)為單肽鏈糖蛋白，具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成，減少腦缺血后神經(jīng)元損害和死亡的功能[12]。哺乳動(dòng)物有多種細(xì)胞可分泌IL-10， 如Th細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。IL-10抑制功能主要有：(1)抑制多種細(xì)胞因子，主要有IL-1β、 INF-γ 、TNF-α等；(2)降低單核細(xì)胞抗原的呈遞能力；(3)抑制NK細(xì)胞活性；(4)抑制T細(xì)胞凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明IL-10可抑制T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而降低炎癥反應(yīng)，尤其是抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答。另外IL-10與ICH血腫大小程度有一定關(guān)聯(lián)且與腦水腫程度成正相關(guān)[13]。腦血管病變的原因與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成有直接關(guān)系，而動(dòng)脈硬化的最主要的成因和形成過程是炎癥反應(yīng)。IL-10通過在一定程度上抑制和減輕炎癥反應(yīng)，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生，促進(jìn)愈合。所以IL-10可間接地保護(hù)腦血管，降低ICH的風(fēng)險(xiǎn)。由于IL-10可通過抑制炎性細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì), 同時(shí)阻斷NF-κB信號(hào)通路活性, 參與JAK-STAT信號(hào)通路的調(diào)控來抑制炎癥反應(yīng)，表明ICH后IL-10具有保護(hù)腦組織的作用。Song等[14]在最新的研究中，通過轉(zhuǎn)染高表達(dá)的IL-10質(zhì)粒在ICH后不同時(shí)間段的大鼠皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染IL-10高表達(dá)質(zhì)粒可通過降低proNGF蛋白和p75NTR蛋白水平，從而改善ICH后炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，減輕ICH患者繼發(fā)性損傷。目前運(yùn)用靶向上調(diào)抗炎因子及抑制抗炎因子對(duì)腦組織的治療也是對(duì)ICH治療的方法之一。除此之外，有研究表明IL家族中的 IL-17A可在ICH中促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥因子的表達(dá)[15-16]。其抗體IL-17A Ab則可以顯著降低腦積水，并改善ICH小鼠的神經(jīng)功能。IL-17A Ab阻止了ICH誘導(dǎo)的細(xì)胞因子表達(dá)(包括TNF-α、IL-1β和IL-6)以及下游信號(hào)分子的表達(dá)，并減弱了小膠質(zhì)細(xì)胞活化，可能會(huì)為ICH治療的新線索。

2.3 TGF-β TGF-β是一種可以影響多種細(xì)胞生長、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等功能的多功能蛋白質(zhì)，分為TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三種亞型，目前認(rèn)為主要在腦組織中發(fā)揮作用的TGFβ1主要產(chǎn)生于小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞[13]。在ICH后的炎癥反應(yīng)中, 其主要有如下作用:(1)抑制部分免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，在炎癥反應(yīng)中的損傷作用；(2)促進(jìn)軸突細(xì)胞的生長及促進(jìn)神經(jīng)生長因子的分泌；(3)促血管生成；(4)促進(jìn)損傷的修復(fù)；(5)抗凋亡作用。Taylor等[17]通過對(duì)大鼠模型的研究證實(shí)了TGF-β1可以改善ICH后的腦功能恢復(fù)，同時(shí)該研究也在觀察到早期TGF-β1血漿濃度高的患者ICH后90 d有更好的預(yù)后。這些研究表明，TGF-β1可通過調(diào)節(jié)ICH后的炎癥反應(yīng)從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。由此可見，TGF-β1可能是ICH繼發(fā)腦損傷的治療靶點(diǎn)。

2.4 MMPs 1962 年 Gross 和 Lapiere 通過研究蝌蚪尾巴首次發(fā)現(xiàn)了MMPs，自此人們對(duì)MMPs的認(rèn)識(shí)不斷加深，尤其是其在腦血管意外中的關(guān)鍵作用，人們?cè)絹碓街匾昅MPs的研究。MMPs 是一組鋅-鈣依賴的肽鏈內(nèi)切酶家族，主要分為四大組：膠原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13),基質(zhì)溶解素(MMP-3、MMP-10、MMP-11),明膠酶(MMP-2、MMP-9)和膜型金屬蛋白酶 (MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17 等)。

不同的信號(hào)可誘導(dǎo)MMPs的轉(zhuǎn)錄，主要包括炎性細(xì)胞因子(主要是TNF-α,IL-1βand IL - 6)、趨化因子、核因子等。MMPs被激活后通過降解細(xì)胞外基質(zhì)，參與組織結(jié)構(gòu)的重塑，從而對(duì)正常生長、發(fā)育和創(chuàng)傷的修復(fù)具有重要作用。在生理情況下，MMPs以非活化的狀態(tài)位于各種細(xì)胞(主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)的胞漿中。當(dāng)ICH發(fā)生后，外滲的血液成分激活凝血系統(tǒng)(凝血酶活化)，活化炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β)，釋放大量蛋白酶和自由基，從多個(gè)環(huán)節(jié)激活MMPs參與ICH的病理過程[18]。目前MMP-9被研究較多，因其在分類上屬于明膠酶，故也稱為明膠酶B，是MMPs家族的重要成員，在ICH后炎癥反應(yīng)中也尤為關(guān)鍵。MMP-9活躍時(shí)，可加大ICH風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能在于其對(duì)血管基底膜具有降解作用?；罨腗MP-9通過加速降解細(xì)胞外基質(zhì)，使毛細(xì)血管通透性增加，改變血管內(nèi)外滲透壓，使血管中水分進(jìn)入細(xì)胞間，從而加重腦水腫[19]。MMPs和凝血酶等蛋白酶之間的相互作用和相互依賴也存在于神經(jīng)損傷的發(fā)展過程中。值得注意的是，MMP-3可以將MMP-9酶原轉(zhuǎn)化為活性形式，并且MMP-9和凝血酶協(xié)同作用促進(jìn)神經(jīng)毒性[20]。

Manuel等[21]對(duì)比了105例非創(chuàng)傷性ICH患者M(jìn)MP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-10和MMPs抑制劑(tissue metalloproteinase inhibitor factor，TIMP)的血漿水平及其與臨床、放射學(xué)和功能變量的關(guān)系。該研究表明MMP-9對(duì)腦水腫形成有促進(jìn)作用。該研究還通過對(duì)小鼠注射TIMP-1觀察ICH小鼠恢復(fù)情況，實(shí)驗(yàn)表明TIMP的使用對(duì)ICH的恢復(fù)是有一定的治療效果的。此外MMPs還參與神經(jīng)修復(fù)，通過參與神經(jīng)干細(xì)胞遷移、促血管生成和神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放和激活、血管重構(gòu)、my-elin形成和軸突生長。也有學(xué)者認(rèn)為，MMP-9的活性程度與ICH發(fā)生率成正比，就意味著MMP-9的高濃度和高活性增大了ICH的風(fēng)險(xiǎn)[22]。在ICH急性期抑制MMPs是一個(gè)重要的減輕繼發(fā)性腦損傷的靶點(diǎn)，從而改善臨床治療效果。所以調(diào)控MMPs的表達(dá)和活性，使適量血管形成同時(shí)又降低了血管的通透性，可以緩解腦水腫程度，繼而改善ICH患者的預(yù)后，甚至降低ICH發(fā)病率及病死率。所以MMPs抑制劑短期使用可以減輕炎癥，減輕腦組織水腫，但長期使用不利于腦組織恢復(fù)(抑制MMPs的神經(jīng)修復(fù)作用)。目前對(duì)MMPs抑制劑的使用尚在研究階段，還沒有明確指南指導(dǎo)使用MMPs抑制劑，對(duì)于其療效尚無明確判定，其使用時(shí)間也沒有系統(tǒng)有效的治療方案，目前使用只能依靠臨床經(jīng)驗(yàn)。

3 通過下調(diào)炎癥介質(zhì)治療ICH

目前臨床上對(duì)于藥物與炎癥介質(zhì)相關(guān)性研究較多，但較少有能明確解釋其下調(diào)炎癥介質(zhì)、減輕炎癥反應(yīng)機(jī)制的文獻(xiàn)。目前在藥物作用機(jī)制研究上主要有二甲胺四環(huán)素及吡格列酮。

二甲胺四環(huán)素是一種研究較多的可以減輕ICH后炎癥反應(yīng)的藥物，其具有抗炎、保護(hù)神經(jīng)和抗凋亡的特性，這些特性可能歸因于通過對(duì)TrkB / BDNF通路的上調(diào)來誘導(dǎo)M2小膠質(zhì)細(xì)胞極化[23]以及對(duì)MMPs抑制能力。 Wu等[24]對(duì)24只大鼠的右基底神經(jīng)節(jié)注射100 μL自體動(dòng)脈血,用二甲胺四環(huán)素或媒介物處理，進(jìn)行免疫組化、TUNEL和蛋白質(zhì)印跡分析,以探究二甲胺四環(huán)素對(duì)ICH治療的有效性。研究表明二甲胺四環(huán)素能有效減輕ICH后炎癥反應(yīng)及ICH后腦水腫。二甲胺四環(huán)素的作用不僅能減少炎癥介質(zhì)的生成，還能通過維持血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的完整性從而保護(hù)腦組織[25]。 二甲胺四環(huán)素目前還是主要作為抗生素在臨床上使用，而對(duì)于其對(duì)炎癥因子的清除作用以及對(duì)腦組織的保護(hù)作用，還停留在實(shí)驗(yàn)室和基礎(chǔ)研究上。對(duì)于臨床運(yùn)用二甲胺四環(huán)素從而在抑制炎癥反應(yīng)減輕腦組織損傷，還需要進(jìn)一步的研究。

吡格列酮在臨床上常作為胰島素增敏劑，常用于糖尿病的治療。近年來，在一些動(dòng)物試驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，吡格列酮可抑制炎性因子的釋放從而起到保護(hù)腦組織的作用。其可能的機(jī)制為吡格列酮使過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑(peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist，PPARγ)水平顯著升高，而BBB通透性和神經(jīng)功能缺損評(píng)分則顯著降低[26]。而PPARγ激活劑可拮抗NF-κB活性從而抑制IL-6、IL-1β、一氧化氮合酶、MMP-9和A型清道夫受體等。

4 總結(jié)與展望

目前對(duì)于ICH后炎癥反應(yīng)的研究較多，本文就目前小膠質(zhì)細(xì)胞與其相關(guān)的部分炎癥介質(zhì)作出一點(diǎn)總結(jié)。作為一系列炎癥反應(yīng)的第一響應(yīng)者和主導(dǎo)者，小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮了促炎和抑炎的雙重作用。亦有學(xué)者希望通過促進(jìn)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞從而盡早抑制炎癥反應(yīng)減輕腦水腫，改善ICH后繼發(fā)腦組織損傷，但目前研究仍處于理論階段。小膠質(zhì)細(xì)胞通過各種不同的炎癥因子發(fā)揮著不同的作用：IL-1β、TNF-α對(duì)炎癥的進(jìn)程有著促進(jìn)作用，同時(shí)也伴隨著對(duì)腦組織的損傷和腦水腫的產(chǎn)生；而IL-10、TGFβ可以抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)腦水腫的改善及神經(jīng)功能的恢復(fù)有著促進(jìn)作用。MMPs存在于多種細(xì)胞中，在ICH的病程中具有至關(guān)重要的影響。一方面MMPs具有降解血管基底膜，改變毛細(xì)血管通透性從而加重水腫；另一方面，在ICH血管形成的過程中，MMPs有促進(jìn)血管形成的作用。

對(duì)于藥物和炎癥因子關(guān)系的研究，目前仍是研究人員熱衷的。促進(jìn)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，抑制其分泌各種對(duì)組織有損傷的物質(zhì)是研究的最終目標(biāo)。如二甲胺四環(huán)素、吡格列酮等藥物，其研究仍停留在實(shí)驗(yàn)室，運(yùn)用于臨床治療仍有一段距離。相信未來隨著對(duì)ICH后炎癥因子探究的不斷加深，通過炎癥因子指標(biāo)及早針對(duì)ICH患者進(jìn)行對(duì)癥處理，從而減輕炎癥反應(yīng)對(duì)腦組織繼發(fā)損害，改善ICH的預(yù)后效果。

在整個(gè)炎癥反應(yīng)的進(jìn)程中，參與的細(xì)胞以及各種因子十分龐雜，本文所探討的僅僅是這個(gè)過程的冰山一角。早期炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的腦組織損傷是毋庸置疑的，但各種炎癥細(xì)胞、炎癥因子作用各不相同，甚至同一種物質(zhì)同時(shí)有著利害兩種特性，而如同運(yùn)用MMPs抑制劑治療究竟對(duì)患者的疾病治療利大于弊還是弊大于利仍然是需要不斷探索和總結(jié)的。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。