胡司琦，徐磊，李宛如，楊婷，鄒瓊，焦舉，張勇

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510630；*通信作者 張勇 zy5040@163.com

前列腺癌居世界范圍內(nèi)常見癌癥的第二位，居男性癌癥致死原因第五位[1]。近年我國前列腺癌發(fā)病率及死亡率均呈快速上升趨勢[2]。與其他影像學(xué)檢查相比，以前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）為靶點的特異性顯像對前列腺癌的早期診斷及分期具有更高的敏感度和特異度，逐漸在前列腺癌診療中得到廣泛應(yīng)用。68Ga-PSMA-11是目前使用最廣泛的PSMA PET顯像劑。前列腺活檢無法明確腫瘤組織與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系以及腫瘤整體的病理特點，這些均可能影響患者治療方案的選擇。研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌原發(fā)灶的PSMA最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）與病理格林森評分（Gleason score，GS）、疾病轉(zhuǎn)移程度和前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平等臨床病理特點相關(guān)[3]。以FDG為基礎(chǔ)的腫瘤顯像中，代謝體積參數(shù)是腫瘤負(fù)荷和侵襲性的有用指標(biāo)[4]，較SUVmax能更加全面地反映腫瘤整體代謝情況。目前，PSMA PET/CT相對應(yīng)的代謝體積參數(shù)如腫瘤前列腺特異性膜抗原表達(dá)體積（prostate specific membrane antigen tumor volume，PSMA-TV）、腫瘤前列腺特異性膜抗原表達(dá)總量（total lesion prostate specific membrane antigen，TL-PSMA）與前列腺癌臨床病理相關(guān)指標(biāo)的研究較少，本研究旨在明確68Ga-PSMA-11 PET/CT代謝體積參數(shù)與初診前列腺癌臨床及病理特點之間的相關(guān)性，為初診前列腺癌患者選擇治療方法及評估預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2017年11月—2021年1月于中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院經(jīng)病理確診的前列腺癌33例，年齡52～81歲，平均（68.1±6.7）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行前列腺癌根治術(shù)，并經(jīng)病理證實為前列腺腺泡癌；②術(shù)前3周內(nèi)行68Ga-PSMA-11 PET/CT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受過局部或系統(tǒng)性抗腫瘤治療；②合并其他惡性腫瘤；③臨床或病理資料不完整。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)（〔2021〕02-327-01）。

1.2 儀器與方法

1.2.1 PET/CT檢查 采用PET/CT掃描儀（Discovery Elite，GE Healthcare，Milwaukee，WI）進(jìn)行68Ga-PSMA PET/CT成像。每例患者經(jīng)靜脈注射68Ga-PSMA-11（放化純度92%～98%）2.96～5.55 MBq/kg，注射后60 min左右行診斷性非增強(qiáng)CT掃描（電壓120 keV，電流70～220 mA自動調(diào)節(jié)，螺距0.984∶1，層厚3.75 mm），隨后從顱骨至股骨中段進(jìn)行PET成像（2～4 min/床位，共6～7個床位）。采用三維模式進(jìn)行PET采集，利用CT數(shù)據(jù)對PET圖像進(jìn)行衰減校正。PET圖像重建采用有序子集最大化期望值（OSEM）算法和具有飛行時間信息和點擴(kuò)散函數(shù)的VUE PointFX軟件（3次迭代，24個子集）。

1.2.2 圖像分析 在GE AW4.6工作站上，采用三維勾畫法在PET/CT融合圖像上自動測量和勾畫腫瘤病灶感興趣區(qū)，系統(tǒng)自動計算病灶SUVmax，以SUVmax的40%為閾值[5]，自動勾畫感興趣區(qū)內(nèi)SUVmax大于上述閾值部分的體積，得到病灶PSMA-TV，TL-PSMA為半定量指標(biāo)SUVmean與TVPSMA的乘積（圖1）。

圖1 男，64歲，前列腺癌患者68Ga-PSMA-11 PET/CT勾畫。前列腺橫斷位CT未見明顯異常密度影，PET及PET/CT融合圖示前列腺右側(cè)份明顯結(jié)節(jié)狀放射性濃聚，A、B、C分別為3個連續(xù)層面。采用三維勾畫法自動勾畫出病灶感興趣區(qū)（圖中紅框所示），病灶SUVmax為21.20、病灶PSMA-TV為3.825 cm3、病灶TL-PSMA為47.212 cm3

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布的計量資料采用[M（Q1，Q3）]表示。采用Spearman相關(guān)性分析、Mann-WhitneyU檢驗等分析SUVmax、PSMA-TV、TLPSMA與初診前列腺癌臨床病理特點的關(guān)系。繪制受試者工作特征（ROC）曲線獲得診斷最佳閾值及評估診斷效能，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 33例初診前列腺癌患者術(shù)前血清總PSA為18.2（8.5，44.5）ng/ml，病理GS≤7分21例（63.6%），＞7分12例（36.4%），前列腺包膜外侵犯陽性9例（27.3%），陰性24例（72.7%）；精囊腺侵犯陽性10例（30.3%），陰性23例（69.7%）；手術(shù)切緣狀態(tài)陽性13例（39.4%），陰性20例（60.6%）；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性7例（21.2%），陰性26例（78.8%）；SUVmax 11.7（6.6，19.8）；PSMA-TV 5.9（3.9，10.2）cm3；TLPSMA 38.3（20.4，83.3）cm3；所有患者均行前列腺癌根治術(shù)，其中6例行機(jī)器人輔助前列腺癌根治術(shù)，7例行單純前列腺癌根治術(shù)，20例行前列腺癌根治術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃。

2.268Ga-PSMA PET/CT代謝參數(shù)與臨床病理特點術(shù)前血清總PSA與SUVmax（rs=0.622，P＜0.001）、PSMA-TV（rs=0.385，P=0.027）、TL-PSMA（rs=0.695，P＜0.001）呈顯著正相關(guān)。病理GS評分≤7分組與GS評分＞7分組SUVmax、TL-PSMA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。手術(shù)切緣狀態(tài)陽性與陰性組SUVmax、TL-PSMA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。精囊腺侵犯陽性與陰性組TL-PSMA差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.034）。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性與陰性組TL-PSMA差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.043）。其余68Ga-PSMA PET/CT代謝參數(shù)與臨床病理特點分析結(jié)果見表1。

表1 68Ga-PSMA PET/CT代謝參數(shù)與前列腺癌臨床病理特點的關(guān)系 [M（Q1，Q3）]

2.368Ga-PSMA PET/CT代謝參數(shù)SUVmax、TLPSMA診斷臨床病理特征的效能 SUVmax、TLPSMA以11.03、40.44為截斷值，診斷病理GS＞7分組的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.754、0.861；SUVmax、TL-PSMA以8.5、27.55為截斷值，診斷手術(shù)切緣狀態(tài)的AUC分別為0.881、0.769，見圖2。TLPSMA以40.44為截斷值，診斷精囊腺侵犯和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.735和0.753，見圖3。SUVmax、TL-PSMA診斷臨床病理特征的ROC曲線參數(shù)見表2。

圖2 TL-PSMA、SUVmax診斷前列腺癌病理GS評分（A）和手術(shù)切緣狀態(tài)（B）的ROC曲線

圖3 TL-PSMA診斷精囊腺侵犯（A）和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（B）的ROC曲線

表2 SUVmax與TL-PSMA診斷前列腺癌臨床病理特征的相關(guān)參數(shù)

3 討論

3.1 研究背景及意義 PSMA在前列腺癌細(xì)胞表面顯著高表達(dá)[6]，以靶向PSMA的抗體為示蹤劑的PET/CT檢查能反映PSMA在前列腺癌病灶中的表達(dá)情況，為前列腺癌的診斷[7]及其累及范圍提供準(zhǔn)確的描述。SUVmax是PET/CT檢查中最常用的參數(shù)，常用于鑒別前列腺良、惡性病灶[8]和前列腺癌分級[9]，但單一的半定量指標(biāo)缺乏對腫瘤整體負(fù)荷的精確評估。Schmuck等[10]首次提出PSMA-TV及TL-PSMA這2個代謝體積參數(shù)的概念，并將其應(yīng)用于前列腺病灶的描述，研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者PSMATV和TL-PSMA比常規(guī)代謝參數(shù)SUVmax能更準(zhǔn)確地評估復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的腫瘤負(fù)荷。然而，目前前列腺內(nèi)病灶的PSMA-TV及TL-PSMA與初診前列腺癌臨床病理特點的相關(guān)性研究較少，因此本研究重點分析68Ga-PSMA PET/CT顯像中，初診前列腺癌病灶代謝體積參數(shù)PSMA-TV及TL-PSMA與臨床病理特點的相關(guān)性，并與SUVmax進(jìn)行比較，明確代謝體積參數(shù)在前列腺癌診斷及分期中的作用，為初診前列腺癌患者選擇治療方法及評估預(yù)后提供一定的參考。

3.268Ga-PSMA PET/CT代謝體積參數(shù)與GS評分的相關(guān)性 GS評分是一種被廣泛采用的前列腺癌組織學(xué)分級方法，是用于評估前列腺癌風(fēng)險分層和臨床預(yù)后的重要參數(shù)[11]。多項研究顯示PSMA攝取值與GS評分顯著相關(guān)[12-13]。Aksu等[13]分析88例初診前列腺癌患者的68Ga-PSMA PET/CT圖像，發(fā)現(xiàn)前列腺內(nèi)病灶PSMA-TV及TL-PSMA在病理GS≤7分和＞7分組間有顯著差異。本研究發(fā)現(xiàn)SUVmax和TL-PSMA均與GS相關(guān)，PSMA攝取值越高，GS越高，同時TL-PSMA在預(yù)測GS方面較SUVmax的敏感度和特異度更高，AUC更大，對于GS的評估價值更大，可以作為術(shù)前評估GS的輔助指標(biāo)。與Aksu等[13]的結(jié)果相比，盡管本研究中GS＞7分的患者PSMA-TV更高，但兩組間無顯著差異，可能需要擴(kuò)大樣本量深入研究PSMA-TV與GS之間的相關(guān)性。

3.368Ga-PSMA PET/CT代謝體積參數(shù)與前列腺癌分期指標(biāo)的相關(guān)性 前列腺包膜外侵犯、精囊腺侵犯（seminal vesicle gland invasion，SVI）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是前列腺癌分期的重要指標(biāo)，通常預(yù)示著侵襲性更強(qiáng)和預(yù)后不良。趙強(qiáng)等[14]和李建芳等[15]的研究顯示，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組SUVmax高于陰性組，但無顯著差異，與本研究結(jié)果相仿。與Aksu等[13]的結(jié)果相似，本研究發(fā)現(xiàn)TL-PSMA與是否發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，提示前列腺癌TL-PSMA越高，發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大。TL-PSMA是結(jié)合了腫瘤PSMA表達(dá)強(qiáng)度和腫瘤體積的綜合參數(shù)，因此可能比PSMA表達(dá)強(qiáng)度參數(shù)SUVmax更能反映腫瘤的整體負(fù)荷及腫瘤的侵襲性。本研究中轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)均經(jīng)病理證實，因此結(jié)果更為可靠。68Ga-PSMA PET/CT診斷前列腺包膜外侵犯和精囊腺侵犯具有一定的價值[16-17]。本研究結(jié)果顯示，僅TL-PSMA與SVI存在相關(guān)性，SUVmax、PSMA-TV與包膜外侵犯、SVI均無顯著相關(guān)性，TL-PSMA越高，越可能發(fā)生精囊腺侵犯，對臨床具有一定的提示作用。與趙強(qiáng)等[14]和李建芳等[15]的研究結(jié)果不同，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后切緣陽性患者SUVmax、TL-PSMA顯著升高，在預(yù)測術(shù)后切緣狀態(tài)時均具有較高的診斷價值，可能與本研究相對擴(kuò)大了樣本量有關(guān)，因此有必要在后續(xù)研究中進(jìn)行深入探討。

3.4 本研究的局限性 本研究為回顧性研究，樣本量較小，在一些臨床病理資料分組中組間數(shù)量不平衡，可能影響統(tǒng)計學(xué)效力，這可能是SUVmax、TL-PSMA、PSMA-TV與一些臨床病理特征之間無顯著差異的原因。此外，本研究中為非連續(xù)入組患者，僅納入根治性切除術(shù)后患者，可能造成選擇偏倚。因此，未來需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，設(shè)計相應(yīng)的前瞻性研究進(jìn)行更加深入的探討。另外，本研究以SUVmax的40%作為閾值獲得腫瘤代謝參數(shù)PSMA-TV及TL-PSMA，盡管40%是常用的閾值參數(shù)，但目前尚無統(tǒng)一的測量標(biāo)準(zhǔn)，受樣本量限制，本研究未對其他閾值進(jìn)行分層對比研究，這也是未來的研究方向之一。

綜上所述，68Ga-PSMA PET/CT代謝參數(shù)可為預(yù)測前列腺癌的臨床病理特征提供一定的參考，其中代謝體積參數(shù)TL-PSMA的診斷效能可能更佳，在輔助診斷GS分期、術(shù)前制訂淋巴結(jié)清掃方式、手術(shù)切除范圍以及評估術(shù)后輔助放療等方面具有一定的幫助。因此，初診前列腺癌患者在制訂治療方案前應(yīng)考慮行68Ga-PSMA PET/CT檢查，同時更多地關(guān)注代謝體積參數(shù)TL-PSMA。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突