李強(qiáng)

（淄博岜山萬杰醫(yī)院呼吸腫瘤內(nèi)科，山東 淄博 255213）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床常見惡性腫瘤，發(fā)病率、致死率均為世界首位[1]。由于臨床早期診斷易出現(xiàn)誤診，部分患者就診時已為局部晚期，錯失最佳手術(shù)時機(jī)?；熓茄娱L患者生存期的有效手段，其中紫杉醇、貝伐珠單抗注射液分別通過抗血管生成、抑制促血管生成因子達(dá)到抗腫瘤效果，受到臨床廣泛認(rèn)可[2-3]。在化療基礎(chǔ)上結(jié)合放療可進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果，但放療所致的放射性損傷及遠(yuǎn)期并發(fā)癥限制其臨床應(yīng)用，如何降低放射性損傷、增強(qiáng)放療效果是臨床研究熱點?；诖?，本研究選取2016 年2 月至2017 年8 月本院收治的65 例老年局部晚期NSCLC患者作為研究對象，旨在探究同步調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）聯(lián)合紫杉醇、貝伐珠單抗注射液治療老年局部晚期NSCLC 患者的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年2 月至2017 年8 月本院收治的65例老年局部晚期NSCLC患者作為研究對象，按照治療方法不同分為對照組（n=32）與觀察組（n=35）。對照組男19 例，女13 例；年齡63～76歲，平均（69.37±3.02）歲；鱗癌17 例，腺癌15 例；臨床分期：Ⅲa期20例，Ⅲb期12例。觀察組男19例，女14例；年齡62～77歲，平均（69.61±3.12）歲；鱗癌17 例，腺癌16 例；臨床分期：Ⅲa 期20 例，Ⅲb 期13例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)纖維支氣管鏡檢查、病理學(xué)檢查確診為NSCLC；年齡60～80 歲；MRI、CT 檢查確診為晚期；預(yù)計生存期＞3 個月；患者及家屬知情本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心電圖及血常規(guī)檢查異常；對本研究藥物及放療禁忌；既往有抗腫瘤治療史；不配合完成本研究及隨訪。

1.3 方法 兩組均給予紫杉醇（西昌市凱源康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113341）靜脈滴注治療，每次60 g（以250 ml氯化鈉溶液稀釋），每周1次；貝伐珠單抗注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190040）15 mg/kg（以100 ml 氯化鈉溶液稀釋），首次輸注90 min，再次輸注60 min，之后輸注每次30 min，21 d 為1 個周期，每周期首日用藥。對照組在化療基礎(chǔ)上實施常規(guī)適形放療：CT 掃描后定位，勾畫靶區(qū)：確定大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），含遠(yuǎn)方腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；靶體積（clinical target volume，CTV）是由GTV外放6～8 mm 計算（腺癌外放8 mm，鱗癌外放6 mm），由呼吸動度、擺位誤差決定計劃靶體積（planning target volume，PTV）。儀器選擇深圳市貝斯達(dá)醫(yī)療器械有限公司BTX-Ⅱ以直線加速器為放射源的立體定向放射治療系統(tǒng)，劃分3～5 個野進(jìn)行放療：照射劑量60～66 Gy，每周5 次，每次1.8～2.0 Gy。觀察組在化療基礎(chǔ)上實施IMRT 放射治療：CT 定位，腫瘤GTV 放射劑量60～70 Gy，縱隔、肺門及重大淋巴結(jié)GTV放射劑量60～70 Gy，PTV 劑量50～60 Gy，每周5 次，每次1.8～2.0 Gy。于放療第2天開始進(jìn)行化療。兩組均治療6個周期。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照實體瘤診斷療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。完全緩解（complete remission，CR）：病灶完全消失，持續(xù)時間≥4 周；部分緩解（partial remission，PR）：病灶最大徑之和縮小≥30%但病灶未完全消失，持續(xù)時間≥4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，持續(xù)時間≥4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：病灶最大徑之和增加≥20%，持續(xù)時間≥4 周?？傆行?CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。

1.5 觀察指標(biāo) ①實驗室指標(biāo)：抽取空腹靜脈血3 ml，離心處理，取上層清液，采用酶聯(lián)免疫法檢測兩組治療前后血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）。②比較兩組1年生存率、2年生存率。③比較兩組不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，包括放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制。放射性食管炎：0級：未發(fā)生；1 級：輕度或間斷性聲嘶，黏膜紅斑，咳嗽但無需止咳藥；2級：持續(xù)聲嘶但可發(fā)聲，咽喉痛，咳嗽且需止咳藥，輕度咽喉水腫；3 級：無法大聲說話，咽喉痛，需麻醉劑，咽喉水腫明顯；4 級：呼吸困難，需氣管切開或插管。放射性肺炎：0級：未發(fā)生；1 級：勞累時呼吸困難或輕度干咳；2級：持續(xù)咳嗽需止咳藥，活動后呼吸困難，休息時改善；3級：重度咳嗽，呼吸困難，影像學(xué)檢查有放射性肺炎證據(jù)，需間斷吸氧；4級：呼吸功能障礙，需持續(xù)吸氧或輔助通氣。骨髓抑制：0級：血紅蛋白≥110 g/L，白細(xì)胞≥4×109/L，粒細(xì)胞≥2×109/L，血小板≥100×109/L；1級：血紅蛋白95～109 g/L，白細(xì)胞（3.0～3.9）×109/L，粒細(xì)胞（1.5～1.9）×109/L，血小板（75～99）×109/L；2 級：血紅蛋白80～94 g/L，白細(xì)胞（2.0～2.9）×109/L，粒細(xì)胞（1.0～1.4）×109/L，血小板（50～74）×109/L；3級：血紅蛋白≥65～79 g/L，白細(xì)胞（1.0～1.9）×109/L，粒細(xì)胞（0.5～0.9）×109/L，血小板（25～49）×109/L；4級：血紅蛋白＜65 g/L，白細(xì)胞＜1.0×109/L，粒細(xì)胞＜0.5×109/L，血小板＜25×109/L。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用Z檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為78.79%，高于對照組的53.13%（P＜0.05），兩組疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組實驗室指標(biāo)比較 治療后，兩組血清VEGF、CEA水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組實驗室指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory indicators between the two groups(±s)

表2 兩組實驗室指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory indicators between the two groups(±s)

注：VEGF，血管內(nèi)皮生長因子；CEA，癌胚抗原。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)33 32 VEGF（mg/L）治療前241.62±38.51 237.93±40.18 0.378 0.767治療后106.72±24.38a 163.37±29.24a 8.494＜0.001 CEA（ng/L）治療前21.05±2.41 20.76±2.38 0.488 0.627治療后8.37±1.05a 15.51±1.74a 20.101＜0.001

2.3 兩組生存率比較 觀察組1 年生存率、2 年生存率均高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組生存率比較[n（%）]Table 3 Comparison of survival rates between the two groups[n(%)]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組放射性食管炎、放射性肺炎不良反應(yīng)程度均輕于對照組（P＜0.05），兩組骨髓抑制不良反應(yīng)程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

肺癌是中老年人群高發(fā)疾病，40 歲以后發(fā)病率逐漸上升，其中NSCLC 占全部肺癌類型的80%，5 年生存率＜15%，具有發(fā)病率高、致死率高、預(yù)后差的特點，嚴(yán)重威脅患者生命安全[4]。臨床多采用放化療聯(lián)合治療老年局部晚期NSCLC 患者，其效果優(yōu)于單獨放療或化療，已成為臨床共識[5-6]。

化療是改善老年局部晚期NSCLC 患者預(yù)后、延長生存期的重要方案，考慮到老年患者耐受性較差，本研究選擇藥效溫和、不良反應(yīng)較輕的新型化療藥物紫杉醇。紫杉醇屬抗微血管藥物，可通過延長藥物與腫瘤細(xì)胞接觸時間而增強(qiáng)抗腫瘤效果，同時，其維持必要的血藥濃度所需劑量較少，可減少常規(guī)方案用藥劑量，藥物安全性較高。另有研究[7]指出，紫杉醇可在G2/M 期進(jìn)行細(xì)胞阻滯而起到增強(qiáng)放射敏感性作用，有助于增強(qiáng)放療效果。腫瘤主要病理表現(xiàn)為血管生長，通過抑制促血管生成因子抑制腫瘤進(jìn)展。貝伐珠單抗可有效抑制VEGF，阻滯其傳導(dǎo)通路，降低蛋白水解酶活性，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗腫瘤效果。

放療在晚期腫瘤治療中具有重要作用，可通過增強(qiáng)腫瘤控制效果延長患者生存期，其目標(biāo)在于抑制腫瘤的同時最大程度降低對正常組織的損傷，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥。常規(guī)適形放療照射野較大，部分正常組織受到影響，易產(chǎn)生放射性食管炎、放射性肺炎等并發(fā)癥，近年來由放療造成的遠(yuǎn)期并發(fā)癥逐漸受到臨床重視。IMRT 放射治療具有精度高、劑量強(qiáng)度可調(diào)節(jié)等優(yōu)勢，可根據(jù)腫瘤所需調(diào)節(jié)放射劑量，對易復(fù)發(fā)部位加強(qiáng)放射，對易損傷部位減少放射劑量，從而增強(qiáng)腫瘤控制效果，減少放療損傷。相關(guān)研究[8]指出，IMRT放射治療可明顯提高無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，3 級及以上放射性肺炎發(fā)生率明顯降低。另有學(xué)者[9]指出，IMRT 放射治療效果與立體定向體部放療效果一致，但I(xiàn)MRT放射治療對免疫系統(tǒng)影響較小，有助于調(diào)節(jié)血清白細(xì)胞介素及T淋巴細(xì)胞水平。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為78.79%，高于對照組的53.13%（P＜0.05），兩組疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組1年生存率、2年生存率均高于對照組（P＜0.05），證實IMRT放射治療聯(lián)合紫杉醇、貝伐珠單抗注射液可增強(qiáng)治療效果，提高生存率。CEA為腫瘤標(biāo)志物，惡性腫瘤患者血清CEA及VEGF 均呈高水平表達(dá)，其水平變化有助于評估腫瘤預(yù)后改善情況[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清VEGF、CEA水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），表明IMRT 放射治療聯(lián)合紫杉醇、貝伐珠單抗注射液可改善患者預(yù)后。分析原因為，紫杉醇、貝伐珠單抗注射液可抑制腫瘤生成新生血管及腫瘤細(xì)胞生長速度，同時，IMRT放射治療進(jìn)行精準(zhǔn)照射，在降低正常組織損傷的同時可增強(qiáng)放療效果。本研究結(jié)果還顯示，觀察組放射性食管炎、放射性肺炎不良反應(yīng)程度均輕于對照組（P＜0.05），兩組骨髓抑制不良反應(yīng)程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步證實IMRT 放射治療安全性高于常規(guī)適形放療。

綜上所述，IMRT放射治療聯(lián)合紫杉醇、貝伐珠單抗注射液具有協(xié)同作用，能增強(qiáng)抗腫瘤效果，治療老年局部晚期NSLCL患者效果確切，可提高生存率，改善預(yù)后，且具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。