姜珊珊，薛勝利，葛永芹，馬驍，胡曉慧，楊晶，李東洋，劉丹，吳雅雪

1蘇州弘慈血液病醫(yī)院血液科，江蘇 蘇州 215128

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院2血液科，3臨床營養(yǎng)科，江蘇 蘇州 215006

異基因造血干細(xì)胞移植前預(yù)處理化療藥物的不良反應(yīng)會造成消化道黏膜損傷，導(dǎo)致患者進(jìn)食減少，營養(yǎng)素消化吸收不良[1]。移植后營養(yǎng)不良普遍存在，而營養(yǎng)不良又容易使患者發(fā)生感染、造血重建及免疫重建延遲、非復(fù)發(fā)死亡等不良事件，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2-4]，良好的營養(yǎng)狀態(tài)有助于提高患者的生存率及生活質(zhì)量[5]。為改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，首先需要在移植的不同階段進(jìn)行準(zhǔn)確的營養(yǎng)評估，為制訂詳細(xì)的營養(yǎng)支持治療方案提供依據(jù)。既往文獻(xiàn)報道，單一使用營養(yǎng)評價指標(biāo)[如營養(yǎng)風(fēng)險篩查 2002（nutritional risk screening 2002，NRS2002）量表、患者主觀整體營養(yǎng)狀況評估量表（patient-generated subjective global assessment，PGSGA）、白蛋白、身體圍度、體重指數(shù)（body mass index，BMI）]缺乏整體評分標(biāo)準(zhǔn)，而且操作耗時耗力，應(yīng)用受到限制[4,6]。近年來，電阻抗法測定人體成分能夠較準(zhǔn)確地反映營養(yǎng)狀況，具有簡單、快捷、無創(chuàng)、精準(zhǔn)、可靠等優(yōu)點(diǎn)，已被應(yīng)用于患者的營養(yǎng)評估中[7-8]。國內(nèi)外關(guān)于營養(yǎng)不良與造血干細(xì)胞移植患者臨床結(jié)局關(guān)系的研究主要集中于復(fù)發(fā)情況及長期總生存率（overall survival，OS），有關(guān)移植早期臨床結(jié)局的研究較少。本研究采用多種營養(yǎng)評價方法綜合評估患者造血干細(xì)胞移植前后的營養(yǎng)狀況，并探索其與移植早期消化道黏膜炎、急性移植物抗宿主?。╝cute graft versus host disease，aGVHD）及非復(fù)發(fā)死亡等臨床結(jié)局的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年11月至2020年3月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的血液病患者183例。其中，男115例（62.8%），女68例（37.2%）；年齡＜40歲102例（55.7%），年齡≥40歲81例（44.3%）；供受體血型相合105例（57.4%），不全相合78例（42.6%）；急性白血病125例（68.3%），其他血液病58例（31.7%）；供受體人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）配型全相合82例（44.8%），不全相合101例（55.2%）；采用清髓性預(yù)處理化療方案165例（90.2%），減低劑量預(yù)處理化療方案18例（9.8%）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 檢測指標(biāo)與方法

1.2.1 NRS2002和PG-SGA量表[6]移植前及移植后28天采用NRS2002及PG-SGA量表對患者進(jìn)行評分。NRS2002總評分=疾病嚴(yán)重程度評分+營養(yǎng)狀態(tài)評分+年齡評分，總分≥3分提示有營養(yǎng)不良風(fēng)險，需要營養(yǎng)支持治療，總分＜3分則需定期復(fù)查。PG-SGA量表可評估營養(yǎng)不良，該量表由患者自我評估和醫(yī)務(wù)人員評估兩部分組成，前者包括體重變化、飲食情況和身體狀況評估，后者包括疾病、應(yīng)激狀態(tài)和體格檢查，總分為各項評分之和。0～1分不需要干預(yù)措施，保持常規(guī)隨診及評價；2～3分需要營養(yǎng)師、護(hù)士或醫(yī)師對患者及其家屬進(jìn)行營養(yǎng)教育，并根據(jù)患者病情和實驗室檢查結(jié)果實施藥物干預(yù)；4～8分需營養(yǎng)師進(jìn)行干預(yù)；≥9分則迫切需要改善癥狀的治療措施和恰當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持治療。

1.2.2 膳食評分 采用腫瘤患者簡明膳食自評工具記錄移植前1天、移植后14天、移植后28天患者的飲食及進(jìn)食伴隨的癥狀。根據(jù)患者的飲食攝入情況進(jìn)行膳食評分：每天能量攝入不超過300 kcal為1分，能量攝入300～600 kcal為2分，能量攝入601～900 kcal為3分，能量攝入901～1200 kcal為4分，能量攝入1201～1500 kcal為5分。

1.2.3 人體成分分析 采用多頻生物電阻抗分析方法，分別于預(yù)處理前、移植前、移植后14天和移植后28天清晨對患者進(jìn)行體成分檢查。檢查指標(biāo)包括體重、BMI、去脂肪質(zhì)量（fat-free mass，F(xiàn)FM）、骨骼肌質(zhì)量（skeletal muscle mass，SMM）、體脂（body fat，BF）、脂肪質(zhì)量（fat mass，F(xiàn)M）、體脂百分比（percentage of body fat，PBF）、內(nèi)臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）、體細(xì)胞質(zhì)量（body cell mass，BCM）、相位角（phase angle，PA）等。通過計算獲得去脂體重指數(shù)（fat-free mass index，F(xiàn)FMI）、骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（skeletal muscle index，SMI）、體脂指數(shù)（fat mass index，F(xiàn)MI）。肌少性肥胖是指同時存在肌肉減少和肥胖，應(yīng)用低SMI高PBF和低FFMI高FMI兩種標(biāo)準(zhǔn)來界定。

1.2.4 血液中營養(yǎng)指標(biāo)檢測 分別于預(yù)處理前、移植前、移植后14天、移植后28天采集患者空腹靜脈血，使用自動化生化分析儀測定血清中的營養(yǎng)成分，包括葡萄糖、甘油三酯、膽固醇、前白蛋白及白蛋白。

1.2.5 臨床結(jié)局指標(biāo) 包括消化道黏膜炎、aGVHD及非復(fù)發(fā)死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，多組間比較采用 Friedman非參數(shù)檢驗，兩兩比較經(jīng)Bonferroni法校正。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較則采用Friedman非參數(shù)檢驗，上述檢驗的兩兩比較均應(yīng)用Bonferroni法校正。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析造血干細(xì)胞移植患者aGVHD和非復(fù)發(fā)死亡的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 造血干細(xì)胞移植前后的NRS2002、PG-SGA評分

按照NRS2002評分標(biāo)準(zhǔn)，造血干細(xì)胞移植患者的疾病狀態(tài)評分為3分，所有患者的NRS2002評分均≥3分，均有營養(yǎng)不良風(fēng)險。PG-SGA評估顯示，移植前患者的PG-SGA評分為（4.10±2.05）分，＜4分81例（44.3%），4～8分96例（52.5%），≥9分6例（3.3%）。移植后28天患者的PG-SGA評分為（9.70±3.62）分，4～8分82例（44.8%），≥9分101例（55.2%），均存在營養(yǎng)不良，需要營養(yǎng)干預(yù)。

2.2 造血干細(xì)胞移植前后患者進(jìn)食情況及伴隨癥狀的比較

移植后14天和移植后28天，患者的膳食評分均高于移植前1天，味覺異常的發(fā)生率均低于移植前1天，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；移植后28天，患者口腔疼痛/口干的發(fā)生率低于移植前1天和移植后14天，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。移植后14天和移植后28天，患者惡心嘔吐、腹瀉的發(fā)生率均低于移植前1天，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。移植前1天、移植后14天、移植后28天患者腹痛腹脹的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 183例血液病患者造血干細(xì)胞移植前后進(jìn)食情況及伴隨癥狀的比較

2.3 預(yù)處理前和造血干細(xì)胞移植前后體成分指標(biāo)的比較

預(yù)處理前至移植后28天，患者的體重、FFM、SMM、BCM、BMI、FFMI及SMI均呈逐漸下降趨勢。移植前及移植后14天，患者的BF和FMI均低于預(yù)處理前，但在移植后28天，兩者均高于預(yù)處理前、移植前及移植后14天，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。移植后28天，患者的PBF、VFA均高于預(yù)處理前、移植前及移植后14天，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。移植前，患者的PA低于預(yù)處理前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但移植后14天、移植后28患者的PA與移植前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 183例血液病患者預(yù)處理前和造血干細(xì)胞移植前后體成分指標(biāo)的比較

2.4 預(yù)處理前和造血干細(xì)胞移植前后體成分異常發(fā)生情況的比較

FFMI和SMI是反映人體肌肉量的指標(biāo)，若低于該指標(biāo)的正常參考值范圍即為低肌肉量。移植后28天，患者的低SMI和低FFMI發(fā)生率均高于預(yù)處理前、移植前和移植后14天，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；移植后14天，患者的低SMI和低FFMI發(fā)生率均高于預(yù)處理前、移植前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。PBF、VFA和FMI反映了人體的脂肪儲備，指標(biāo)異常（即高于正常參考值范圍）界定為肥胖。移植后28天，患者的高PBF和高VFA發(fā)生率均高于預(yù)處理前、移植前和移植后14天，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。肌少性肥胖是同時存在肌肉減少和脂肪超標(biāo)，采用低SMI高PBF和低FFMI高FMI兩種標(biāo)準(zhǔn)來界定，移植后28天，患者的兩種肌少性肥胖發(fā)生率均高于預(yù)處理前、移植前和移植后14天，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 183例血液病患者預(yù)處理前和造血干細(xì)胞移植前后體成分異常發(fā)生情況的比較

2.5 預(yù)處理前和造血干細(xì)胞移植前后血液中營養(yǎng)指標(biāo)的比較

移植前患者的葡萄糖、甘油三酯、膽固醇水平均高于預(yù)處理前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。移植后14天患者的葡萄糖水平較移植前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但移植后28天和移植后14天患者的葡萄糖水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。移植后14天患者的甘油三酯水平與移植前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但移植后28天患者的甘油三酯水平高于移植前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。移植后28天患者的膽固醇水平高于預(yù)處理前和移植后14天，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。移植前患者的白蛋白水平低于預(yù)處理前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），移植后14天、移植后28天患者的白蛋白水平與移植前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。移植后14天患者的前白蛋白水平較移植前下降（P＜0.05），移植后28天患者的前白蛋白水平較移植后14天無明顯變化（P＞0.05）。（表4）

表4 183例血液病患者預(yù)處理前和造血干細(xì)胞移植前后血液中營養(yǎng)指標(biāo)的比較

2.6 造血干細(xì)胞移植后28天體成分指標(biāo)與移植早期臨床結(jié)局的關(guān)系

SMI+PBF異常和FFMI+FMI異常是指同時存在低肌肉量和肥胖，即肌少性肥胖。低SMI和SMI+PBF異常表示的肌少性肥胖均與消化道黏膜炎的發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān)（U=1383.500、1105.500，P=0.011、0.029）。低SMI、高VFA和SMI+PBF異常表示的肌少性肥胖均與早期aGVHD的發(fā)生有關(guān)（χ2=5.755、5.417、5.929，P=0.016、0.020、0.015），表明移植后伴有低肌肉量、肥胖和肌少性肥胖的移植患者，其aGVHD發(fā)生率可能更高。Cox比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果顯示，低SMI和低SMI高PBF表示的肌少性肥胖與早期aGVHD及非復(fù)發(fā)死亡的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）。（表5～表7）

表5 造血干細(xì)胞移植后28天肌肉相關(guān)指標(biāo)、脂肪相關(guān)指標(biāo)與移植早期臨床結(jié)局的關(guān)系[n（%）]

表6 造血干細(xì)胞移植后28天肌肉脂肪聯(lián)合相關(guān)指標(biāo)與移植早期臨床結(jié)局的關(guān)系[n（%）]

表7 血液病患者造血干細(xì)胞移植后發(fā)生早期aGVHD及非復(fù)發(fā)死亡影響因素的Cox多因素分析（n=183）

3 討論

本研究結(jié)果顯示，移植后28天患者的PG-SGA評分較移植前升高，預(yù)處理后膳食評分下降至2分，能量及蛋白質(zhì)攝入不足，所有患者均存在營養(yǎng)風(fēng)險，需要進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，其中迫切需要營養(yǎng)干預(yù)（PG-SGA評分≥9分）的患者占55.2%。Wang等[10]對108例白血病移植患者的營養(yǎng)風(fēng)險篩查研究提示，NRS2002營養(yǎng)風(fēng)險發(fā)生率為100%，在使用PGSGA評估患者營養(yǎng)不良時發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞移植前輕度至重度營養(yǎng)不良的發(fā)生率為1.76%，造血干細(xì)胞移植后這一比例上升至83.3%[4]，與本研究結(jié)論一致。造血干細(xì)胞移植患者的營養(yǎng)不良發(fā)生率較高，影響患者預(yù)后，有必要對其進(jìn)行準(zhǔn)確的營養(yǎng)評估，為實施營養(yǎng)干預(yù)提供依據(jù)。

為更準(zhǔn)確地評估患者的營養(yǎng)狀況，本研究進(jìn)行了體成分分析，結(jié)果顯示，預(yù)處理后肌肉相關(guān)評估指標(biāo)出現(xiàn)持續(xù)性下降，脂肪相關(guān)指標(biāo)在移植后逐漸升高。研究表明，同種異體造血干細(xì)胞移植及自體移植后均可觀察到去脂體重減少、肌少癥增加、脂肪質(zhì)量增加[11]，與本研究結(jié)論一致。本研究結(jié)果還顯示，移植后低SMA和肌少性肥胖與消化道黏膜炎的發(fā)生有關(guān)，這部分患者的aGVHD及非復(fù)發(fā)死亡發(fā)生率可能更高。既往多項研究顯示，造血干細(xì)胞移植后會出現(xiàn)上臂肌肉圍、去脂體重、體重及BMI下降，且均與感染、aGVHD增加、造血重建延遲等不良預(yù)后有關(guān)[9,13-15]，與本研究結(jié)論一致。研究顯示，造血干細(xì)胞移植后100天內(nèi)的死亡率與肥胖（P=0.001）和VFA增加（P=0.002）呈正相關(guān)[14]。因此，定期監(jiān)測體成分變化，了解肌肉、脂肪的變化，及時調(diào)整飲食運(yùn)動結(jié)構(gòu)，可減少肌肉量丟失，改善患者預(yù)后。

本研究結(jié)果還顯示，患者的甘油三酯水平從預(yù)處理后開始持續(xù)上升，移植后28天升至最高水平。血液中膽固醇水平在移植后顯著升高，而白蛋白水平卻顯著下降。波蘭一項納入100例造血干細(xì)胞移植患者的前瞻性研究利用營養(yǎng)篩選量表、人體測量和生化指標(biāo)對營養(yǎng)狀況進(jìn)行評價，結(jié)果顯示，移植后7天，雖然患者的體重及BMI在正常范圍內(nèi)，但總蛋白及白蛋白水平均顯著下降，移植后28天，總蛋白及白蛋白水平均下降到最低點(diǎn)[12]，與本研究結(jié)果一致。有研究評估了50例造血干細(xì)胞移植患者移植前、移植后10天和出院前的營養(yǎng)狀況，包括人體測量、白蛋白、前白蛋白和尿總氮，結(jié)果顯示，造血干細(xì)胞移植后前白蛋白及白蛋白水平顯著降低，而不受造血干細(xì)胞移植類型的影響，且白蛋白水平下降使患者的住院時間和血小板植入時間延長[13]。因此，關(guān)注血液生化指標(biāo)的變化十分必要。

綜上所述，血液病患者造血干細(xì)胞移植前后的營養(yǎng)狀況差異明顯，使用多種營養(yǎng)檢測工具進(jìn)行綜合性營養(yǎng)評估較單一營養(yǎng)指標(biāo)更為精準(zhǔn)，能夠為更好地制訂營養(yǎng)干預(yù)措施提供依據(jù)，值得在臨床中推廣應(yīng)用。本研究中部分營養(yǎng)指標(biāo)與消化道黏膜炎、移植早期aGVHD及非復(fù)發(fā)死亡的發(fā)生有關(guān)，為預(yù)測移植相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險提供了依據(jù)。