葛建順，王瑞，張杰，劉歆農(nóng)#

1揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225000

2揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院普外科，江蘇 揚(yáng)州 225000

惡性腫瘤已成為影響人類健康的原因之一，同時(shí)也是患者死亡的重要因素。結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，研究表明，結(jié)直腸癌的發(fā)病率已超越胃癌成為消化系統(tǒng)惡性腫瘤第1位[1-2]。結(jié)直腸癌的初期癥狀并不明顯，通過結(jié)直腸鏡檢查才能觀察到病變的具體部位及性質(zhì)，因此結(jié)直腸癌的早期診斷尤為重要。血液中相關(guān)腫瘤標(biāo)志物已成為結(jié)直腸癌的診斷指標(biāo)[3]。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是一種糖酵解酶，α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）是LDH的同工酶，參與多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過程。相關(guān)研究報(bào)道，血清α-HBDH水平在白血病、淋巴瘤、卵巢癌等惡性腫瘤患者中明顯升高，且不同α-HBDH水平的惡性腫瘤患者預(yù)后情況也各不相同[4-5]。臨床中有關(guān)結(jié)直腸癌與α-HBDH關(guān)系的研究較少，為了進(jìn)一步提高結(jié)直腸癌的診斷率，本研究探討了α-HBDH、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2015年12月?lián)P州大學(xué)附屬醫(yī)院收治的經(jīng)腸鏡、全腹部CT檢查后行結(jié)直腸癌根治術(shù)的結(jié)直腸癌患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷參照《結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2010年版）》[6]中結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，UICC）結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)（第8版）[7]進(jìn)行臨床分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)結(jié)腸鏡組織活檢或術(shù)后病理確診為結(jié)直腸癌；②接受結(jié)直腸癌根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤或具有其他惡性腫瘤病史；②腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移不適合手術(shù)；③合并凝血功能障礙或具有血栓性疾病史；④合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾?。虎菪g(shù)前具有急性感染、血液疾病、高熱等體征。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入84例結(jié)直腸癌患者作為結(jié)直腸癌組。其中，男43例，女41例，年齡43～70歲，平均（63.0±6.7）歲；Dukes分期：A～B期39例，C～D期45例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期33例，Ⅲ～Ⅳ期51例；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移13例，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移71例。選取同期收治的良性結(jié)直腸疾病患者50例作為對(duì)照組，年齡45～68歲，平均（57.6±9.4）歲；結(jié)腸息肉28例，結(jié)腸腺瘤22例。兩組患者的年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療和檢測(cè)方法

結(jié)直腸癌組患者術(shù)前均未進(jìn)行放化療，均擇期進(jìn)行結(jié)直腸癌根治術(shù)。對(duì)照組患者均進(jìn)行腸鏡下活體組織檢查。術(shù)前抽取患者的清晨空腹靜脈血2～3 ml，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清α-HBDH、CEA、CA125水平。α-HBDH正常參考值為71～182 U/L，CEA正常參考值為0～5 ng/ml，CA125正常參考值為0～35 U/ml。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，采用曲線下面積（area under the curve，AUC）評(píng)估α-HBDH、CEA、CA125單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清α-HBDH、CEA、CA125水平的比較

結(jié)直腸癌組患者的血清α-HBDH、CEA、CA125水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者血清α-HBDH、CEA、CA125水平的比較

2.2 不同臨床特征結(jié)直腸癌患者血清α-HBDH水平的比較

Dukes分期為C～D期、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的血清α-HBDH水平分別明顯高于Dukes分期為A～B期、TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 不同臨床特征結(jié)直腸癌患者血清α-HBDH水平的比較（n=84）

2.3 血清α-HBDH、CEA、CA125單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的診價(jià)值

血清α-HBDH、CEA、CA125診斷結(jié)直腸癌的臨界值分別為 138.50 U/L、2.34 ng/ml、8.38 U/ml。約登指數(shù)是靈敏度與特異度之和減去1，其最大值對(duì)應(yīng)的切點(diǎn)為診斷的最佳臨界值。構(gòu)建基于α-HBDH、CEA、CA125的聯(lián)合診斷因子，進(jìn)行二項(xiàng)Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血清α-HBDH、CEA、CA125單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷結(jié)直腸癌的靈敏度分別為48.1%、63.6%、44.2%、54.5%，特異度分別為75.4%、75.4%、86.0%、91.2%，AUC分別為0.654（95%CI：0.560～0.747）、0.715（95%CI：0.629～0.801）、0.636（95%CI：0.542～0.729）、0.772（95%CI：0.695～0.849），其中聯(lián)合檢測(cè)診斷價(jià)值最高。（圖1）

圖1 血清α-HBDH、CEA、CA125單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷結(jié)直腸癌的ROC曲線

3 討論

目前結(jié)直腸癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著人們生活水平的不斷提高，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率也在不斷上升。在中國(guó)，結(jié)腸癌的病死率通常男性高于女性，城市高于農(nóng)村，東部地區(qū)高于中部、西部地區(qū)[8]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2020年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例188萬例，位于惡性腫瘤發(fā)病譜第3位，同時(shí)91萬例死于結(jié)直腸癌，位于腫瘤死亡譜第2位[9-10]。因此，臨床中亟須制訂特殊的診療方案，選取一種簡(jiǎn)單、高效、成本低的方案提高結(jié)直腸癌的診斷率及治療效果。

胃腸鏡是健康體檢中的非常規(guī)項(xiàng)目，由于胃腸鏡檢查的時(shí)間較長(zhǎng)且被檢者易出現(xiàn)不適狀態(tài)，因此胃腸鏡檢查的普及化較差。大部分患者出現(xiàn)胃腸道癥狀時(shí)，才會(huì)選擇胃腸鏡檢查[11]。LDH作為糖代謝的一種關(guān)鍵酶，參與腫瘤細(xì)胞的能量代謝過程，在多種腫瘤中高表達(dá)[12]。α-HBDH作為L(zhǎng)DH的同工酶，與LDH的代謝密切相關(guān)，在多種惡性腫瘤中發(fā)揮著重要作用[13]，但目前未有其與結(jié)直腸癌的相關(guān)報(bào)道。腫瘤組織代謝紊亂，α-HBDH與LDH也隨著機(jī)體的代謝進(jìn)入患者的循環(huán)系統(tǒng)。相關(guān)文獻(xiàn)表明，血清LDH水平與結(jié)直腸癌的預(yù)后密切相關(guān)，血清LDH水平越高，結(jié)直腸癌患者的預(yù)后越差[14]。α-HBDH可作為腫瘤相關(guān)指標(biāo)，評(píng)估結(jié)直腸癌患者的病情進(jìn)展程度，為結(jié)直腸癌的早期篩查、診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供參考。本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌患者的血清α-HBDH水平明顯高于良性結(jié)直腸疾病患者（P＜0.01）。Dukes分期為C～D期、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的血清α-HBDH水平分別明顯高于Dukes分期為A～B期、TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者（P＜0.01），表明血清α-HBDH水平與結(jié)直腸癌的病情進(jìn)展有關(guān)。

結(jié)直腸癌細(xì)胞在體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的抗原蛋白可作為血清標(biāo)志物應(yīng)用于臨床中。目前結(jié)直腸癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物包括CEA、CA125等[15-17]。CEA作為癌胚胎性抗原，是惡性腫瘤生長(zhǎng)過程中形成的糖類蛋白。在健康人體中CEA低濃度表達(dá)于組織表面，當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)惡性腫瘤時(shí)，腫瘤組織會(huì)高度表達(dá)CEA。因此CEA可作為腫瘤標(biāo)志物，體現(xiàn)腫瘤組織在體內(nèi)的活躍度。CA125一般來源于胚胎發(fā)育時(shí)的體腔上皮，在上皮性卵巢腫瘤中高度表達(dá)，但目前也有相關(guān)文獻(xiàn)顯示，結(jié)直腸癌中CA125也呈高度表達(dá)，目前已作為腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于惡性腫瘤的診斷[18]。

ROC曲線可用于評(píng)估診斷效能，并有助于尋找最佳的診斷標(biāo)志物[19]。本研究繪制的ROC曲線顯示，與血清α-HBDH、CEA、CA125單獨(dú)檢測(cè)診斷結(jié)直腸癌相比，3種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的診斷效能更高。表明α-HBDH聯(lián)合CEA、CA125的診斷效果更佳，能夠彌補(bǔ)單一標(biāo)志物靈敏度、特異度不足的問題。在臨床中，不僅要選擇合適的腫瘤標(biāo)志物，而且要全面地分析患者病情，進(jìn)行合理的檢查并結(jié)合多種方法以提高結(jié)直腸癌的診斷率。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者的血清α-HBDH水平較高，α-HBDH可能在結(jié)直腸癌的進(jìn)展中參與了某些代謝過程，具體機(jī)制需要進(jìn)一步探究。α-HBDH、CEA、CA125聯(lián)合檢測(cè)可以提高結(jié)直腸癌的診斷率，為結(jié)直腸癌的診斷提供參考依據(jù)。