馬芹，王苗，劉清磊

河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院1放化療科，2骨科，河北 滄州 061000

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，約40%的惡性腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)椎體轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移患者多因轉(zhuǎn)移灶的局部或相關(guān)聯(lián)部位疼痛、麻木和酸脹而就診[1]，功能障礙、病理性骨折及局部腫塊也可經(jīng)常作為首發(fā)癥狀。疼痛是骨轉(zhuǎn)移患者最常見的并發(fā)癥，常累及脊柱等部位[2]，其具體機(jī)制包括兩個(gè)方面：①腫瘤細(xì)胞在骨骼種植生長(zhǎng)后，刺激破骨細(xì)胞活性，形成溶骨性破壞，從而產(chǎn)生疼痛感；②腫瘤侵犯骨膜或周圍軟組織，并分泌前列腺素、乳酸和腫瘤壞死因子等引起疼痛[3]。姑息性放療是骨轉(zhuǎn)移患者疼痛的有效治療手段[4]，但有研究證實(shí)，放療過程中部分患者會(huì)出現(xiàn)疼痛加重（疼痛在治療后短暫加重）的現(xiàn)象，發(fā)生率為30%～40%[5-6]。有研究顯示，放療爆發(fā)痛的發(fā)生率高達(dá)68%[7]，一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移患者行立體定向放療期間爆發(fā)痛的發(fā)生率約為23%[8]。本研究旨在分析椎體轉(zhuǎn)移患者行姑息性外照射治療期間爆發(fā)痛的發(fā)生及影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年12月在河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院行椎體放射治療的惡性腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)（2010年版）》[9]中關(guān)于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)，接受放療；②可對(duì)自身疼痛進(jìn)行評(píng)估；③卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分＞40分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并認(rèn)知障礙、精神類疾病，無法判斷或闡述自身疼痛；②合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙；③放療前或放療期間應(yīng)用激素或全身化療。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入317例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者均進(jìn)行椎體外照射治療，放療劑量為腫瘤劑量30 Gy/10 f或40 Gy/20 f。放療前、放療期間、放療后10天內(nèi)，需每天評(píng)估患者的疼痛程度及鎮(zhèn)痛藥物使用量。疼痛程度采用語言評(píng)價(jià)量表（verbal rating scale，VRS）[10]，0 分表示無疼痛，1～3分表示輕度疼痛，4～6分表示中度疼痛，7～9分表示重度疼痛，10分表示劇烈疼痛。疼痛加重：在未減少鎮(zhèn)痛藥物劑量的情況下，疼痛評(píng)分至少增長(zhǎng)2分，或者在疼痛評(píng)分不變的情況下鎮(zhèn)痛藥物劑量增加≥25%。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)國(guó)際骨轉(zhuǎn)移共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[11]評(píng)估椎體外照射治療的療效：完全緩解（complete response，CR），骨轉(zhuǎn)移部位疼痛評(píng)分為0分，鎮(zhèn)痛藥物使用量未增加；部分緩解（partial response，PR），鎮(zhèn)痛藥物使用量不變時(shí)骨轉(zhuǎn)移部位疼痛評(píng)分減少≥2分，或疼痛評(píng)分不變時(shí)鎮(zhèn)痛藥物使用量減少≥25%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），疼痛評(píng)分不變時(shí)，鎮(zhèn)痛藥物劑量減少＜25%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），鎮(zhèn)痛藥物使用量不變的情況下疼痛評(píng)分增加≥2分，或疼痛評(píng)分最多增加1分的情況下鎮(zhèn)痛藥物劑量增加≥25%?？偩徑饴剩?）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者放療爆發(fā)痛情況的比較

317例行椎體外照射治療的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中，發(fā)生放療爆發(fā)痛145例，未發(fā)生放療爆發(fā)痛172例。不同年齡、原發(fā)腫瘤類型、VRS評(píng)分、放療劑量、放療椎體個(gè)數(shù)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的放療爆發(fā)痛情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；女性、頸椎/胸椎部位放療、KPS評(píng)分為71～100分惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的放療爆發(fā)痛發(fā)生率分別高于男性、腰椎或骶椎部位放療、KPS評(píng)分為40～70分的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 不同臨床特征惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者放療爆發(fā)痛情況的比較（n=317）

2.2 臨床療效的比較

317例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，行錐體外放射治療過程中發(fā)生放療爆發(fā)痛的145例患者中，104例通過VRS評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，41例通過鎮(zhèn)痛藥物使用量進(jìn)行評(píng)估；103例（71.03%）患者的爆發(fā)痛出現(xiàn)在放療開始后的5天內(nèi)，32例患者出現(xiàn)于放療開始6～10天內(nèi)，其余10例出現(xiàn)于放療開始10天后。共236例錐體外放射治療患者獲得了療效評(píng)價(jià)（其余患者失訪），CR 7例、PR 158例、SD 57例、PD 14例，疼痛總緩解率為69.92%（165/236），VRS評(píng)分平均降低5.2分。236例獲得療效評(píng)價(jià)的患者中，發(fā)生放療爆發(fā)痛100例，未發(fā)生放療爆發(fā)痛136例，分別作為爆發(fā)痛組和無爆發(fā)痛組，療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，爆發(fā)痛組與無爆發(fā)痛組惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.432，P=1.136）。（表 2）

表2 爆發(fā)痛組與無爆發(fā)痛組患者的臨床療效[n（%）]

3 討論

本研究317例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中，145例出現(xiàn)放療爆發(fā)痛，發(fā)生率約為45.74%，其中女性、高KPS評(píng)分、頸椎/胸椎轉(zhuǎn)移患者放療爆發(fā)痛的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，但放療療效對(duì)爆發(fā)痛的發(fā)生無明顯影響。

晚期惡性腫瘤患者易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，多數(shù)骨轉(zhuǎn)移患者需行姑息性放射治療。Rutter等[12]對(duì)2005—2011年24 992例接受放療的骨轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中4165例患者的原發(fā)腫瘤為乳腺癌、前列腺癌和肺癌。Petrushevski等[13]回顧性分析1997—2009年5683例骨轉(zhuǎn)移患者的病歷資料，共接受8211個(gè)療程的放療，結(jié)果顯示，無論常規(guī)外照射還是立體定向放射治療，爆發(fā)痛均是骨轉(zhuǎn)移放療患者常見的不良反應(yīng)。研究顯示，姑息性放療過程中爆發(fā)痛的發(fā)生率為2%～44%，骨轉(zhuǎn)移患者接受8～10 Gy/1 f放療后1天內(nèi)爆發(fā)痛發(fā)生率為14%，而接受20 Gy/5 f放療后1天內(nèi)爆發(fā)痛的發(fā)生率為15%[14]。Hird等[6]收集了111例來自加拿大3個(gè)癌癥中心的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，約40%的患者在姑息性放療期間出現(xiàn)爆發(fā)痛，其中63%的患者接受8 Gy/1 f的放療、25%的患者接受20 Gy/5 f的放療；單次大劑量放療時(shí)爆發(fā)痛發(fā)生率為39%，分次放療為41%，但分次放療與單次大劑量放療間爆發(fā)痛發(fā)生率無明顯差異。本研究中所有患者均給予分次放療，結(jié)果顯示，接受30 Gy/10 f與40 Gy/20 f放療患者的爆發(fā)痛發(fā)生率亦無明顯差異。

Balagamwala等[15]回顧性分析507例惡性腫瘤椎體轉(zhuǎn)移患者的病歷資料，所有患者均給予立體定向放療，平均劑量為15 Gy（處方劑量為14～18 Gy），結(jié)果顯示，約59%的患者為頸椎/胸椎轉(zhuǎn)移，32%的患者為腰椎轉(zhuǎn)移，其余9%為骶椎轉(zhuǎn)移；放療期間約14.4%的患者出現(xiàn)爆發(fā)痛，且與較高的KPS評(píng)分、女性、較高的處方劑量、頸椎/胸椎轉(zhuǎn)移有關(guān)。Chiang等[7]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，高KPS評(píng)分與惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移并且接受放療的患者出現(xiàn)爆發(fā)痛相關(guān)，約68%的患者在放療后3天內(nèi)出現(xiàn)爆發(fā)痛，且在出現(xiàn)放療爆發(fā)痛的骨轉(zhuǎn)移惡性腫瘤患者中，胸椎和腰椎轉(zhuǎn)移的患者比較多。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，KPS評(píng)分高的患者更容易出現(xiàn)放療爆發(fā)痛，但其機(jī)制尚不明確。Balagamwala等[15]的研究認(rèn)為，女性、頸椎/胸椎轉(zhuǎn)移患者放療期間更容易出現(xiàn)放療爆發(fā)痛，腰椎轉(zhuǎn)移不會(huì)增加放療爆發(fā)痛的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；女性更容易出現(xiàn)放療爆發(fā)痛的原因可能是因?yàn)榕詫?duì)疼痛更為敏感，與本研究結(jié)果相符。有研究顯示，由于激素水平、神經(jīng)系統(tǒng)、表觀遺傳學(xué)等方面的區(qū)別，女性比男性對(duì)疼痛更為敏感[16-17]。目前，頸椎/胸椎能增加放療爆發(fā)痛發(fā)生的原因尚不明確，這可能因?yàn)榉暖煂?dǎo)致的局部腫脹易造成椎管狹窄而引起爆發(fā)痛。

爆發(fā)痛是惡性腫瘤患者的常見并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)，晚期癌痛患者爆發(fā)痛的發(fā)生率為70%～80%，而積極治療的癌痛患者中仍有50%～70%會(huì)發(fā)生爆發(fā)痛。放療所致爆發(fā)痛的機(jī)制尚不清楚，既往有研究認(rèn)為，放療后局部水腫導(dǎo)致神經(jīng)壓迫或釋放的炎性因子會(huì)加劇疼痛[18]。本研究結(jié)果顯示，放療爆發(fā)痛表現(xiàn)為局部疼痛加重、神經(jīng)根癥狀單獨(dú)或同時(shí)存在，表明放療爆發(fā)痛可能由多種因素所致，但具體的機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

放療爆發(fā)痛可明顯影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)影響了患者的治療信心和依從性。爆發(fā)痛可能與骨膜水腫或炎性因子的釋放有關(guān)，因此，多數(shù)研究采用地塞米松來預(yù)防或治療爆發(fā)痛。Hird等[19]對(duì)41例骨轉(zhuǎn)移患者放療期間給予4天的地塞米松，放療爆發(fā)痛的發(fā)生率為22%，其中55%發(fā)生于放療后5天內(nèi)。Yousef和El-Mashad[20]的研究發(fā)現(xiàn)，椎體轉(zhuǎn)移患者放療時(shí)預(yù)防性輸注甲潑尼龍能降低放療爆發(fā)痛發(fā)生率。但Pan等[8]的研究認(rèn)為，對(duì)于放療爆發(fā)痛來說，地塞米松應(yīng)按需給藥，而不是預(yù)防性應(yīng)用，這是因?yàn)?6%的患者的放療爆發(fā)痛相對(duì)較輕，僅59%的患者需要挽救性應(yīng)用地塞米松來緩解疼痛癥狀。本研究中出現(xiàn)放療爆發(fā)痛一般給予經(jīng)驗(yàn)性治療，根據(jù)患者癥狀不同，應(yīng)用激素、脫水藥物及鎮(zhèn)痛藥物，但本研究爆發(fā)痛的治療及隨訪資料不全，因此未能評(píng)估地塞米松的作用。關(guān)于地塞米松用于預(yù)防或治療放療爆發(fā)痛的時(shí)機(jī)尚需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，晚期惡性腫瘤患者椎體轉(zhuǎn)移較為普遍，放療是治療椎體轉(zhuǎn)移的有效方法，但爆發(fā)痛是比較常見的不良反應(yīng)。女性、高KPS評(píng)分、頸椎/胸椎轉(zhuǎn)移患者更容易出現(xiàn)放療爆發(fā)痛，但關(guān)于放療爆發(fā)痛的發(fā)生機(jī)制、地塞米松能否預(yù)防或治療放療爆發(fā)痛及其應(yīng)用時(shí)機(jī)尚需進(jìn)一步的研究進(jìn)行驗(yàn)證。