陳 菲，袁婷婷，2，陳 敏，謝亦農，李 南，翦 薇，劉 予，陳結云，曹定婭，武曉娟，張慧敏，何文智，李志華**

(1.廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院婦產科產前診斷科 廣東省產科重大疾病重點實驗室 廣東省普通高校生殖與遺傳重點實驗室,廣州 510150；2.南陽市中心醫(yī)院,南陽 473000)

先天性泌尿系統(tǒng)異常(congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT)約占所有先天性異常的21%，主要包括泌尿系統(tǒng)梗阻性相關病變、腎臟囊性異常等[1]。在產前胎兒超聲診斷過程中經常發(fā)現(xiàn)一些胎兒表現(xiàn)為腎臟回聲增強。本文研究胎兒雙腎實質回聲增強的遺傳學病因、影像學診斷及相關預后，從而更好地提供臨床指導和遺傳咨詢。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月～2020年6月在廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院產前超聲診斷出雙腎實質回聲增強的74例胎兒，并收集其中行介入性產前診斷的18例病例的遺傳學檢測結果進行分析。孕婦年齡19～45歲，平均29.32

歲，胎兒孕周13+5～33+4周，平均孕周27周。本研究中病例無相關疾病家族遺傳病史。對所有病例進行追蹤隨訪，收集分娩信息、是否合并其他系統(tǒng)異常、產后影像學檢查結果、是否手術治療等。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲檢查 采用GE Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀，腹部凸陣探頭，頻率2.0～5.0MHz。孕婦取仰臥位，經腹對胎兒進行常規(guī)二維超聲掃查，測量胎兒各項生物學參數(shù)，包括雙頂徑、頭圍、腹圍、股骨長等，常規(guī)探查胎兒各個系統(tǒng)結構，觀察胎盤、臍帶、羊水、臍動脈血流頻譜等有無異常。腎臟在胎兒脊柱兩側，胃泡水平以下，呈蠶豆樣，與鄰近的腸管及肝臟相比回聲較低。按常規(guī)取腎臟的橫切面、矢狀切面和冠狀切面圖像，取冠狀切面同時采用彩色多普勒血流顯像顯示兩腎的腎動脈與腎靜脈。輸尿管正常情況下不可見，擴張時可顯示。泌尿系統(tǒng)畸形時,羊水量是一個重要的觀察指標，嚴重泌尿系統(tǒng)畸形常伴羊水量減少。泌尿系統(tǒng)畸形除了上述檢查內容還需觀察腎臟形態(tài)、回聲強度、內部結構特點等。腎實質的回聲大于肝臟回聲而大小與孕周相符，就可診斷為腎臟回聲增強。

1.2.2 CMA檢測 采用美國Affymetrix公司CytoSean750k芯片進行分析。嚴格按標準實驗操作流程進行DNA樣本提取、消化、連接、PCR擴增、純化、標記、芯片雜交、洗滌、染色及掃描并進行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)判讀：依據(jù)ACMG指南對數(shù)據(jù)的臨床意義解讀分為3類(5級)[2]：良性CNV、致病性CNV、臨床意義不明CNV(包括可能致病性、可能良性、不確定性)。結果判讀參考DECIPHER、OMIM、ClinGen、UCSC、DGV等數(shù)據(jù)庫。抽取父母外周血樣本進行親代驗證遺傳或新發(fā)變異。

1.3 隨訪 妊娠結局分為：活產、胎死宮內、自然流產、人工終止妊娠、新生兒死亡。出生后對所有病例進行隨訪，收集的數(shù)據(jù)包括分娩信息、是否合并其他系統(tǒng)異常、產后影像學檢查結果、是否手術治療及手術效果等。

2 結 果

2.1 產前超聲檢查 74例胎兒雙腎實質回聲增強病例中，12例合并羊水異常，25例合并其它系統(tǒng)異常。腎臟異常僅表現(xiàn)為腎臟回聲的增強，不伴腎臟囊腫或腎臟增大等表現(xiàn)(圖1)。

2.2 CMA分析 17例雙腎實質回聲增強胎兒樣本行CMA檢測，染色體數(shù)目異常3例(17.65%，3/17)，均為13-三體綜合征。3例胎兒均還合并其它系統(tǒng)異常，1例合并主動脈騎跨、肺動脈狹窄、室間隔缺損；1例合并NT增厚、葉狀全前腦、雙側唇腭裂、室間隔缺損；1例合并Dandy-Walker綜合征、雙側唇腭裂、房室間隔缺損、臍膨出。2例(11.76%，2/17)含有致病性CNVs，其中1例胎兒為孤立的雙腎實質回聲增強；1例為臨床意義不明的CNVs拷貝數(shù)變異。見表1。

表1 3例基因芯片檢測陽性的雙腎實質回聲增強胎兒病例

2.3 妊娠結局 自然分娩或剖宮產33例，人工終止妊娠31例，胎死宮內1例，自然流產0例，失訪9例。33例腎臟回聲增強活產胎兒中31例產后生長發(fā)育均正常，13例復查腎臟超聲，其中10例雙腎恢復正常，3例仍提示腎臟實質回聲增強，但腎臟功能正常。2例產后1周內死亡，其中1例產前超聲診斷雙腎實質回聲增強，雙側腦室增寬，產前CMA提示臨床意義不明，此夫妻選擇繼續(xù)妊娠，產后30min患兒重度窒息死亡；另1例雙腎實質回聲增強，左腎發(fā)育不良，羊水過少，胎兒生長受限，Blake's囊腫，出生后診斷風疹病毒綜合征，轉新生兒重癥監(jiān)護治療一周后死亡。

3 討 論

如腎實質的回聲大于肝臟回聲，就可診斷為腎臟回聲增強。腎臟實質回聲增強檢出率約為0.16%[3]。腎臟實質回聲增強可能是一種正常變異，具有非特異性，但也是有臨床指導意義的超聲指標。在常規(guī)胎兒產前超聲檢查中，腎臟實質回聲增強可能是與CAKUT相關疾病的一種表現(xiàn)。一些胎兒異常綜合征與腎臟回聲增強相關，包括Meckel-Gruber綜合征、貝-維綜合征、先天性小腦蚓部發(fā)育不全和VACTERL聯(lián)合征等。HNF-1β是正常腎臟發(fā)育必不可少的結合DNA的轉錄因子，HNF-1β突變是單純性腎臟回聲增強的主要原因[4]。大部分研究提示，孤立的雙側胎兒高回聲腎臟通常與染色體異常無關。Shuster等[5]對34例孤立性雙腎實質回聲增強胎兒進行CMA檢測,發(fā)現(xiàn)1例遺傳自正常表型母親的染色體17q12片段重復和從健康的父親遺傳的染色體3p26.1片段重復，18例染色體核型分析未發(fā)現(xiàn)異常。本病例中1例孤立性腎臟實質回聲增強胎兒CMA提示17q12微缺失綜合征，17q12微缺失綜合征是泌尿系統(tǒng)畸形中較常見的拷貝數(shù)異常，該疾病內含HNF1B基因(OMIM：189907)，為泌尿系統(tǒng)畸形已知的致病基因[6]。HNF1B在構成腎單位和集合管的所有腎小管上皮細胞中表達，控制并參與膜轉運、細胞分化和代謝基因的表達，對腎臟的重要基因，如PKHD1和PKD2等具有調節(jié)作用[7]。該綜合征的臨床表現(xiàn)輕重不一，主要包括泌尿生殖系統(tǒng)異常(腎臟囊性疾病、腎發(fā)育不良)、糖尿病、神經精神異常(發(fā)育遲緩、學習困難、自閉癥)等。最常見的腎臟表現(xiàn)為腎實質高回聲、多囊性或腎臟增大，因此CMA將有助于孤立性腎實質回聲增強胎兒明確遺傳學病因。

本研究中，31例病例選擇終止妊娠，其中25例合并腎外異常，其余則合并羊水過少，可見合并腎外異常及羊水量異常是影響患者決定是否繼續(xù)妊娠的重要參考指標。本研究33例腎臟回聲增強活產胎兒中31例產后生長發(fā)育均正常，13例復查腎臟超聲，其中10例雙腎恢復正常，3例仍提示腎臟實質回聲增強，但腎臟功能正常。因此，胎兒腎臟回聲增強并不都是病理性改變，約有1/3的胎兒出生后腎臟回聲可恢復正常。有研究報道，懷孕早期(孕14～24周)更易檢測出胎兒腎臟回聲增強，明顯多于孕中期(孕24～36周)和晚孕期(>36孕周)[8]。因此，當出現(xiàn)胎兒腎臟回聲增強時，需對胎兒進行全面詳細的結構篩查以排除其他腎外畸形，合并其他系統(tǒng)畸形和合并染色體異常或遺傳綜合征則預示著胎兒預后不良。若為單純腎臟實質回聲增強，需定期復查胎兒超聲評估胎兒腎臟的發(fā)育情況及羊水量，若羊水量正常提示胎兒預后好，若出現(xiàn)羊水過少甚至無羊水，則提示胎兒腎功能異常，胎兒預后差。

總之，胎兒腎臟回聲增強并不都是疾病的表現(xiàn)，約有1/3的胎兒出生后腎臟回聲可恢復正常，出生后需進行系統(tǒng)性的腎臟結構及功能檢查。羊水過少對于胎兒腎臟回聲增強的進展有預測意義，因此需要動態(tài)觀察羊水量的變化。羊水過少可能預示胎兒預后極差。對于產前超聲診斷為孤立性腎臟回聲增強的胎兒建議行CMA檢查，在排除遺傳學的異常后，可動態(tài)觀察，羊水量正常的胎兒多預后良好，需充分告知孕婦及家屬相關預后，避免不必要的引產。