黃金花，邱麗華

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200127；2.上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200127)

宮頸癌是全球女性第4大最常見(jiàn)惡性腫瘤，是女性腫瘤相關(guān)死亡最主要的原因之一。據(jù)估計(jì)，2018年世界范圍內(nèi)約有570000例宮頸癌患者，宮頸癌相關(guān)死亡患者約311000例[1]。隨著HPV疫苗的推廣接種、宮頸癌篩查等工作的開(kāi)展，宮頸癌的發(fā)病率顯著降低，且約有60%患者在疾病早期即可被診斷。對(duì)于早期患者，宮頸癌根治術(shù)可最大程度清除腫瘤組織及可能殘存的癌細(xì)胞，術(shù)后5年生存率可達(dá)90%以上，但仍有部分患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。研究報(bào)道，早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率約為10%～18%，多發(fā)生在術(shù)后2～3年[2]，陰道殘端為常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位。雖然臨床指南推薦宮頸癌術(shù)后應(yīng)密切隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)，但目前尚無(wú)有效的監(jiān)測(cè)手段，復(fù)發(fā)發(fā)現(xiàn)時(shí)多已屬晚期，可選擇的治療方法少，預(yù)后差。因此，準(zhǔn)確評(píng)估患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、尋找可靠的靶點(diǎn)對(duì)復(fù)發(fā)進(jìn)行監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。本文綜述宮頸癌術(shù)后陰道殘端復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及監(jiān)測(cè)。

1 陰道殘端復(fù)發(fā)概況

陰道殘端是早期宮頸癌根治術(shù)后常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位，多在術(shù)后2～3年內(nèi)發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者認(rèn)為陰道殘端復(fù)發(fā)約占術(shù)后復(fù)發(fā)的20%～25%[3]。Casarin等[4]發(fā)現(xiàn)，陰道殘端復(fù)發(fā)占腹腔鏡根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者的37.5%。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)宮頸癌患者復(fù)發(fā)情況的研究發(fā)現(xiàn)，早期行根治術(shù)患者104例，陰道殘端復(fù)發(fā)70例，陰道殘端復(fù)發(fā)在各期患者治療后及早期患者根治術(shù)后都是最常見(jiàn)的[5]。泰國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，陰道殘端復(fù)發(fā)在術(shù)后復(fù)發(fā)患者中占比甚至高達(dá)66%[6]。

研究報(bào)道，陰道殘端復(fù)發(fā)無(wú)盆壁受累及有盆壁受累者的5年生存率分別為69%、18%[7]。對(duì)于陰道殘端復(fù)發(fā)患者，目前無(wú)十分有效的治療手段，可采用手術(shù)、放療或聯(lián)合治療。陰道殘端復(fù)發(fā)發(fā)現(xiàn)時(shí)多已無(wú)法手術(shù)切除，故多用放療，但效果并不理想，還會(huì)引起泌尿、小腸、生殖系統(tǒng)及骨骼的并發(fā)癥。復(fù)發(fā)確診時(shí)已屬晚期，不適合放療，多采用盆腔臟器切除術(shù)、側(cè)向擴(kuò)大盆腔內(nèi)切除術(shù)、側(cè)向擴(kuò)大盆腔切除術(shù)，對(duì)生活質(zhì)量影響較大。因此盡早發(fā)現(xiàn)陰道殘端復(fù)發(fā)并處理對(duì)提高患者預(yù)后極其重要。

2 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

2.1 臨床病理相關(guān)因素 影響早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的因素較多，如年齡、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)切緣陽(yáng)性、宮旁組織浸潤(rùn)、宮頸深部間質(zhì)浸潤(rùn)、淋巴血管間隙浸潤(rùn)、病灶直徑>4cm、腫瘤分級(jí)、腫瘤組織病理類(lèi)型、輔助治療等。術(shù)后患者可依據(jù)其臨床病理因素分為復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)發(fā)中風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)3類(lèi)，患者具有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮旁浸潤(rùn)中1項(xiàng)者為復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)；具有宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度>1/3、病灶直徑>4cm、淋巴血管間隙浸潤(rùn)中2項(xiàng)者為復(fù)發(fā)中風(fēng)險(xiǎn)；其余為復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)[8]。

早期宮頸癌診斷時(shí)有無(wú)淋巴結(jié)受累與復(fù)發(fā)部位顯著相關(guān)，無(wú)盆腔淋巴結(jié)者受累主要在殘端復(fù)發(fā)，有盆腔淋巴結(jié)受累時(shí)多見(jiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)及多灶復(fù)發(fā)。此外，研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)腫瘤宏轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)可存在腫瘤微轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移是指淋巴結(jié)中直徑<2mm的微小腫瘤細(xì)胞灶，雖然不一定會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)進(jìn)展為腫瘤，但宮頸癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移與宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)>2/3相關(guān)，且發(fā)生淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移者比無(wú)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高11.73倍[9]。腫瘤出芽是指腫瘤浸潤(rùn)前緣出現(xiàn)單個(gè)腫瘤細(xì)胞，或存在5個(gè)以下細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞簇。研究發(fā)現(xiàn)，91.3%Ⅰa2～Ⅱa期宮頸癌患者根治術(shù)有腫瘤出芽表現(xiàn)，高級(jí)別腫瘤出芽(出芽數(shù)≥5個(gè))增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。與鱗癌相比，宮頸癌組織病理分型為腺癌者更易復(fù)發(fā)，但陰道殘端復(fù)發(fā)在鱗癌患者中更常見(jiàn)[11]。高危HPV感染與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，持續(xù)性高危HPV感染是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，復(fù)發(fā)患者多有術(shù)前宮頸HPV感染及術(shù)后腹腔HPV持續(xù)感染[12]。

2.2 輔助治療 研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于復(fù)發(fā)中風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)者實(shí)施輔助治療，可降低陰道殘端復(fù)發(fā)率。Ryu等[13]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助治療可在一定程度上控制局部復(fù)發(fā)，降低局部復(fù)發(fā)率。Sedlis等[14]于20世紀(jì)進(jìn)行的經(jīng)典前瞻性對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌復(fù)發(fā)中風(fēng)險(xiǎn)患者，根治性子宮切除術(shù)后未進(jìn)行盆腔外照射者陰道殘端復(fù)發(fā)率為7.1%，而在根治性子宮切除術(shù)后接受盆腔外照射者陰道殘端復(fù)發(fā)率僅為2.2%，陰道殘端復(fù)發(fā)率顯著降低。根據(jù)美國(guó)近距離放射治療學(xué)會(huì)，輔助近距離放療可應(yīng)用于非根治性手術(shù)后、切緣陽(yáng)性、腫瘤體積較大、浸潤(rùn)較深、宮旁或陰道旁組織受累等情況下，但對(duì)于何種情況下應(yīng)使用近距離放療，目前沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論[15]。雖然有研究發(fā)現(xiàn)，陰道近距離放療并不會(huì)降低陰道殘端復(fù)發(fā)率，但一項(xiàng)對(duì)于具有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)早期宮頸癌患者的研究顯示，術(shù)后行盆腔放療聯(lián)合陰道近距離放療者殘端復(fù)發(fā)率為3.4%，而僅行盆腔放療患者的復(fù)發(fā)率為15%，提示陰道近距離放療有利于對(duì)陰道殘端復(fù)發(fā)的控制[16]。對(duì)于復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者，在術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放療的基礎(chǔ)上可同時(shí)進(jìn)行以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療，每3周給1次順鉑與每1周給1次順鉑相比，兩者療效相似，每3周給藥毒性較大，但可降低有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)率[17]，因此優(yōu)化術(shù)后輔助治療方案可降低復(fù)發(fā)。

2.3 手術(shù)方式 近年研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)方式的選擇可影響陰道殘端復(fù)發(fā)。一項(xiàng)大型的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(laparoscopic approach to cervical cancer,LACC)發(fā)現(xiàn)，與開(kāi)腹根治性子宮切除術(shù)相比，微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)患者的無(wú)病生存率較低，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率較高[18]。Casarin等[19]研究發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)手術(shù)后復(fù)發(fā)大多發(fā)生于原發(fā)病灶≥2cm者，病灶<2cm時(shí)微創(chuàng)手術(shù)及開(kāi)腹手術(shù)后復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異。鑒于臨床上病灶≥2cm時(shí)多直接取活檢確診，而病灶<2cm者則多由宮頸錐切手術(shù)病理確診，推測(cè)宮頸活檢可增加腫瘤暴露的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而提高復(fù)發(fā)率，并且病灶大者可能增加宮旁暴露。亦有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受達(dá)芬奇機(jī)器人輔助手術(shù)的早期宮頸癌患者，如原發(fā)病灶<2cm，施術(shù)者經(jīng)驗(yàn)越豐富，復(fù)發(fā)率越低，如原發(fā)病灶≥2cm，無(wú)論施術(shù)者經(jīng)驗(yàn)如何，術(shù)后復(fù)發(fā)率均高于原發(fā)病灶<2cm者。因此認(rèn)為，病灶≥2cm是機(jī)器人手術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。此外，二氧化碳?xì)飧?、?yīng)用舉宮器及陰道切開(kāi)等操作，均有可能增加陰道殘端復(fù)發(fā)率。Kanao等[21]在宮頸癌腹腔鏡手術(shù)操作時(shí)放棄舉宮操作，采用陰道袖套縫合全程隔離封閉腫瘤，發(fā)現(xiàn)無(wú)論病灶大小，微創(chuàng)手術(shù)或開(kāi)腹手術(shù)后患者無(wú)疾病生存率及陰道殘端復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異?？梢?jiàn)，對(duì)于腫瘤體積大的宮頸癌患者，微創(chuàng)手術(shù)方式是術(shù)后陰道殘端復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其可能與手術(shù)過(guò)程中二氧化碳?xì)飧埂?yīng)用舉宮器等操作增加了腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

手術(shù)切除陰道長(zhǎng)度也可影響陰道殘端復(fù)發(fā)。根治性子宮切除術(shù)中，一般切除陰道上1/3段，距離腫瘤邊緣1.5～2.0cm，陰道切除太短容易復(fù)發(fā)，切除過(guò)長(zhǎng)則會(huì)引起相關(guān)并發(fā)癥并影響生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，陰道切除≤2cm與>2cm者5年局部復(fù)發(fā)率分別為26.9%、10.9%，陰道切除短者復(fù)發(fā)率高[22]。此外，手術(shù)切緣陽(yáng)性者容易出現(xiàn)陰道殘端復(fù)發(fā)，而手術(shù)切緣與腫瘤距離≤3.5mm可作為陰道殘端復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。

3 監(jiān)測(cè)手段

3.1 病史詢(xún)問(wèn)與體格檢查 盡管有多種方法用于隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)，但目前術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)現(xiàn)主要依據(jù)癥狀及體格檢查結(jié)果。陰道殘端復(fù)發(fā)并無(wú)典型或特異的臨床表現(xiàn)，患者多因陰道流血或排液、大便或小便不適、性交痛、腹痛等前來(lái)就診，體格檢查可在陰道殘端觸到或看到腫塊。研究發(fā)現(xiàn)，臨床可疑癥狀的敏感性及特異性分別為71%、95%，婦科體格檢查的敏感性及特異性分別為58%、96%[24]。出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀者約占總復(fù)發(fā)患者的67.5%[25]。雖然癥狀及體征有較高的敏感性及特異性，但一旦出現(xiàn)癥狀或體征，表明患者已達(dá)晚期，預(yù)后差。術(shù)后監(jiān)測(cè)可及時(shí)發(fā)現(xiàn)及治療早期無(wú)癥狀復(fù)發(fā)甚至達(dá)到預(yù)防復(fù)發(fā)的效果。

3.2 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查可分析病灶的大小、形態(tài)，對(duì)復(fù)發(fā)做出一定的診斷，但影像學(xué)檢查并不會(huì)提高復(fù)發(fā)的檢出率，無(wú)癥狀患者不推薦常規(guī)行影像學(xué)檢查。研究發(fā)現(xiàn)，CT平掃對(duì)無(wú)癥狀復(fù)發(fā)的檢出率很低，MRI、盆腔超聲對(duì)復(fù)發(fā)檢出率也低，但PET-CT對(duì)陰道殘端復(fù)發(fā)的發(fā)現(xiàn)率相對(duì)較高[26]，還可在術(shù)后3個(gè)月后檢出預(yù)后較差的患者，完全代謝緩解者預(yù)后最好。因此,SGO推薦可在治療完成3個(gè)月后行一次PET檢查評(píng)估預(yù)后，但因其費(fèi)用高，不推薦作為常規(guī)檢查。

3.3 陰道細(xì)胞學(xué)檢查及HPV檢測(cè) 陰道細(xì)胞學(xué)檢查較廣泛地被用于宮頸癌手術(shù)后隨訪(fǎng)中，但目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)使用指南，NCCN及美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)(Society of Gynecologic Oncology,SGO)均推薦宮頸癌治療后每年行陰道細(xì)胞學(xué)檢查，但同時(shí)提出現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)陰道細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)復(fù)發(fā)的檢出作用有限。陰道細(xì)胞學(xué)檢查復(fù)發(fā)敏感性不高，在Ⅰa1、Ⅰb患者中僅為13%，在Ⅰb、Ⅱa患者術(shù)后隨訪(fǎng)中的敏感性及特異性分別為13%、100%[24]。目前HPV檢測(cè)對(duì)復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的效果尚存爭(zhēng)議，一般不作為常規(guī)隨訪(fǎng)檢查項(xiàng)目。但亦有研究發(fā)現(xiàn)，大部分合并HPV感染的早期宮頸癌患者在手術(shù)治療后半年內(nèi)HPV感染迅速轉(zhuǎn)陰，在術(shù)后2年內(nèi)轉(zhuǎn)陰率達(dá)高峰，其中手術(shù)聯(lián)合輔助放化療患者轉(zhuǎn)陰率最高。HPV感染狀態(tài)對(duì)復(fù)發(fā)有一定影響，高危HPV感染轉(zhuǎn)陰會(huì)降低復(fù)發(fā)率，因此認(rèn)為高危HPV檢測(cè)應(yīng)用于術(shù)后隨訪(fǎng)是必要的，至少在治療后2年內(nèi)有必要[27]。此外，血清游離HPV特異性基因E7、L1可反映患者病毒載量，在HPV16或HPV18感染的宮頸癌患者中，術(shù)前61.6%患者血清中檢測(cè)到了游離E7、L1基因，病毒載量高者復(fù)發(fā)率高，因此可通過(guò)檢測(cè)血清游離E7、L1基因來(lái)監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)[28]。

3.4 規(guī)范隨訪(fǎng)方法 對(duì)于宮頸癌術(shù)后隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)目前沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，世界各臨床中心有各自的隨訪(fǎng)計(jì)劃。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)宮頸癌臨床實(shí)踐指南建議，治療后2年內(nèi)每3～6個(gè)月隨訪(fǎng)1次，第3～5年每6～12個(gè)月1次，5年后每12個(gè)月1次；至少每年進(jìn)行1次陰道細(xì)胞學(xué)檢查；隨訪(fǎng)時(shí)需進(jìn)行仔細(xì)的臨床評(píng)估；隨訪(fǎng)過(guò)程中不需常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)檢查，有癥狀或懷疑復(fù)發(fā)時(shí)可選用。雖然宮頸癌患者多在術(shù)后2～3年復(fù)發(fā)，但也有患者在術(shù)后3年后復(fù)發(fā)(晚期復(fù)發(fā))，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及宮頸間質(zhì)深部浸潤(rùn)是晚期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和(或)間質(zhì)深部浸潤(rùn)者，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)是必要的，不可掉以輕心。臨床評(píng)估一般包括病史詢(xún)問(wèn)、體格檢查尤其是婦科體格檢查；血清腫瘤標(biāo)志物CA125、鱗癌抗原檢查也可常規(guī)進(jìn)行。陰道細(xì)胞學(xué)檢查一般1年1次，HPV檢查目前尚未有明確規(guī)定。不需常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)檢查，但每年可根據(jù)患者的自主選擇及醫(yī)生評(píng)估按需進(jìn)行一次CT、MRI、或PET等影像學(xué)檢查[5]。

4 小 結(jié)

陰道殘端復(fù)發(fā)是早期宮頸癌根治術(shù)后常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤出芽、腺癌、持續(xù)性高危HPV感染、術(shù)后輔助治療、微創(chuàng)手術(shù)方式、陰道切緣陽(yáng)性、陰道切除長(zhǎng)度不足等是影響陰道殘端復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。此外，陰道殘端是一種局部復(fù)發(fā)，相對(duì)于遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，陰道殘端復(fù)發(fā)早期發(fā)現(xiàn)是可以進(jìn)行挽救治療的，如手術(shù)切除、放療等。因此，預(yù)測(cè)術(shù)后陰道殘端復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行有效的監(jiān)測(cè)盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理復(fù)發(fā)，對(duì)于提高復(fù)發(fā)患者的預(yù)后非常重要。雖然通過(guò)病史詢(xún)問(wèn)、體格檢查、影像學(xué)檢查、陰道細(xì)胞學(xué)檢查及HPV等隨訪(fǎng)手段可對(duì)陰道殘端復(fù)發(fā)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但目前沒(méi)有特異性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法及預(yù)防監(jiān)測(cè)靶點(diǎn)。因此，對(duì)有輔助治療指征的早期宮頸癌根治術(shù)后患者給予必要的輔助治療，密切隨訪(fǎng)，尋找有效的陰道殘端復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)靶點(diǎn)至關(guān)重要。