王珍珍 曹永紅 戴 武

隨著大眾生活水平的提高，我國(guó)糖尿病的患病率已上升至11.20%[1]。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(diabetic cardiovascular autonomic neuropathy,DCAN)作為糖尿病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，目前尚缺乏有效診治方法，主要以預(yù)防疾病的發(fā)生及發(fā)展為主。近年來的研究[2-3]顯示，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中DCAN患病率為27.50%～73.00%，且DCAN 患者發(fā)生無癥狀心肌梗死的可能性大,其5年致死率更是無糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(non-diabetic cardiovascular autonomic neuropathy，NDCAN)患者的5倍以上，因此，確定其危險(xiǎn)因素具有重要臨床意義。葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(time in range,TIR)作為血糖控制的最新指標(biāo)，已有多項(xiàng)研究[4-5]發(fā)現(xiàn)其與糖尿病的微血管并發(fā)癥顯著相關(guān)，但目前關(guān)于TIR與DCAN相關(guān)性的臨床研究較少，故本研究擬通過探討TIR與DCAN的相關(guān)性，為T2DM患者DCAN的早期防治提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年11月至2021年3月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的343例T2DM患者作為研究對(duì)象，入院后完善動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，根據(jù)Ewing試驗(yàn)結(jié)果將所有患者分為DCAN組(n=201)與NDCAN組(n=142)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年世界衛(wèi)生組織T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型的糖尿病患者;②糖尿病急性并發(fā)癥者；③試驗(yàn)前48小時(shí)服用影響心率的藥物者；④甲狀腺功能異常、血鉀異常者；⑤有重大疾病，進(jìn)行Ewing試驗(yàn)存在風(fēng)險(xiǎn)者。所有研究者均進(jìn)行該試驗(yàn)操作流程的規(guī)范化培訓(xùn)。本次研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 方法

1.3.1 Ewing試驗(yàn)操作及評(píng)分 ①靜息時(shí)心率：安靜狀態(tài)下測(cè)量心率>90次/分為異常(排除心律紊亂、心功能不全)；②臥立位血壓差：測(cè)量患者安靜時(shí)臥位血壓，然后囑其立即站立，于1 min內(nèi)快速測(cè)量血壓，收縮壓下降>20 mmHg或舒張壓下降>10 mmHg為異常；③握拳試驗(yàn)：平臥位持續(xù)用力握拳3 min后立即測(cè)血壓，收縮壓上升≥16 mmHg為正常，收縮壓上升≤10 mmHg為異常；④臥立位每分鐘心率差：>10次/分為正常，≤10次/分為異常。其中①、③、④每項(xiàng)異常計(jì)1分，②異常計(jì)2分。2項(xiàng)以上異常且總分≥2分者判定為DCAN。

1.3.2 研究指標(biāo) 收集受試者性別、年齡、糖尿病病程、測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量，計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)；試驗(yàn)前1天避免劇烈活動(dòng)，禁止吸煙和飲用興奮性飲料，均禁食>8 h，次日清晨抽取靜脈血漿檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、空腹C肽、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbAlc)、三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low -density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、血尿酸(uric acid,UA)、血肌酐(serum creatinine,Scr)；留取晨尿,檢測(cè)尿白蛋白肌酐比(urine albumin creatine ratio,UACR)。

動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè):對(duì)所有受試者行持續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，每日測(cè)量4次指尖血糖作為校正。每隔5 min系統(tǒng)會(huì)記錄1個(gè)血糖值，72 h共記錄864個(gè)血糖值，獲取試驗(yàn)對(duì)象的TIR、葡萄糖低于目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(time below range，TBR)及平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、血糖變異系數(shù) (coefficient of variation，CV)、平均血糖水平(mean blood glucose level，MG)、血糖標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)等相關(guān)血糖波動(dòng)指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究共納入343例患者，其中男性222例，女性121例， DCAN 201例，NDCAN 142例，DCAN的患病率為58.60%(201/343)。DCAN組患者年齡19～82歲，NDCAN組患者年齡21～87歲，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.975,P<0.05)。兩組患有糖尿病病程、UACR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血糖波動(dòng)及血糖水平比較 兩組患者M(jìn)AGE、SD、CV、MG及TIR進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

2.3 多因素logistic回歸分析DCAN的危險(xiǎn)因素 將是否DCAN (NDCAN=0，DCAN=1)為因變量，將組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(年齡、糖尿病病程、UACR、MAGE、SD、CV、MG、TIR)作為自變量，均為連續(xù)賦值，采用Enter法進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病病程、MAGE是DCAN的危險(xiǎn)因素，TIR是其保護(hù)因素(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者血糖波動(dòng)及血糖水平比較

表3 DCAN的多因素logistic 回歸分析

2.4 糖尿病病程、MAGE、TIR指標(biāo)對(duì)DCAN患者的ROC曲線分析 以糖尿病病程、MAGE、TIR為檢驗(yàn)變量，以是否DCAN為狀態(tài)變量，繪圖進(jìn)行ROC曲線分析，然后計(jì)算約登指數(shù)，約登指數(shù)最大值為最佳診斷值。結(jié)果顯示：糖尿病病程、MAGE指標(biāo)ROC曲線下面積(area under curve, AUC)分別為0.643、0.630，最佳診斷值分別為4.50年(敏感度72.60%，特異度53.50%)、4.46 mmol/L(敏感度50.70%，特異度69.00%)，TIR指標(biāo)ROC的AUC為0.684，最佳診斷值為76.48%(敏感度71.10%，特異度59.20%)。見表4、圖1、2。

表4 糖尿病病程、MAGE、TIR對(duì)DCAN患者的ROC曲線分析

圖1 TIR指標(biāo)對(duì)DCAN患病的預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

圖2 糖尿病病程、MAGE對(duì)DCAN患病的預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

3 討論

DCAN是糖尿病患者嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)無癥狀性心肌梗死，甚至心源性猝死。本研究中，DCAN的患病率高達(dá)58.60%，與國(guó)內(nèi)外研究[7-8]一致。將兩組患者一般資料進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，DCAN組患者的年齡更大，糖尿病病程更長(zhǎng)，UACR更高，分析原因可能是隨著病程和年齡的增長(zhǎng)，糖尿病患者血糖調(diào)節(jié)能力變差，更易發(fā)生自主神經(jīng)病變。DCAN與糖尿病腎病均屬于微血管并發(fā)癥，UACR越高，可能也預(yù)示者DCAN 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更大。與相關(guān)研究[9-10]結(jié)果相似。此外，也有研究[11]表明，高血糖、肥胖和高TG血癥與DCAN有關(guān)。但此次研究的結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)DCAN與FPG、HBA1C、BMI、TG的相關(guān)性，可能與樣本量較少有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者高血壓、脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，分析原因可能是因?yàn)樵囼?yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)排除了一些正在服用影響心率藥物的患者，比如β受體阻滯劑、ACEI和ARB類藥物，導(dǎo)致部分服用此類藥物降壓的患者沒有納入試驗(yàn)中，因此結(jié)果可能與實(shí)際有一定的偏差。部分患者入院前已檢測(cè)出血脂異常，及時(shí)服用降脂藥物進(jìn)行干預(yù)，治療之后的血脂指標(biāo)對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果也會(huì)產(chǎn)生影響，使得此次研究沒有觀察到DCAN患者血脂異常的特點(diǎn)。

TIR作為一個(gè)反映糖尿病患者血糖控制的新指標(biāo)，2020年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)發(fā)布的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》[12]以及我國(guó)2020版T2DM防治指南[1]均已明確了TIR在血糖評(píng)估中的重要地位。TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥有一定的相關(guān)性，可作為糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因子之一。MAGE被認(rèn)為是評(píng)估日內(nèi)血糖波動(dòng)的精確指標(biāo)之一，SD與CV相似，即數(shù)值越大，表示血糖波動(dòng)越大。本研究顯示，DCAN組MAGE、SD 及CV均高于NDCAN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示DCAN患者血糖波動(dòng)大；另外DCAN組MG較高，TIR較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明DCAN患者可能長(zhǎng)期處在高血糖狀態(tài)中。多因素logistic 回歸分析顯示，TIR為DCAN的保護(hù)因素，糖尿病病程、MAGE為DCAN的危險(xiǎn)因素，提示日內(nèi)血糖波動(dòng)大、糖尿病病程長(zhǎng)的T2DM患者更易發(fā)生DCAN，而TIR控制理想可降低DCAN的發(fā)病率。國(guó)內(nèi)有研究[13]顯示，MAGE 是 HbA1c 達(dá)標(biāo)的早期T2DM腎病患者的重要影響因素，另外Kim等[14]對(duì)284例T2DM患者進(jìn)行研究顯示，10%的TIR升高與DCAN的嚴(yán)重程度顯著負(fù)相關(guān)。本研究進(jìn)一步分析ROC曲線可知，TIR預(yù)測(cè)診斷DCAN的AUC為0.684，最佳診斷值為76.48%，敏感度和特異度分別為71.10%、59.20%，這些結(jié)果均證實(shí)了TIR及血糖波動(dòng)與DCAN相關(guān)。

本研究設(shè)計(jì)為一項(xiàng)橫斷面研究，存在一定局限性：①本研究動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)僅3 d，可能無法反映患者的長(zhǎng)期血糖控制情況。②因樣本量較小，未根據(jù)TIR診斷切點(diǎn)[15]進(jìn)行分組統(tǒng)計(jì)分析。這些不足將在課題組下一步的研究中完善。

綜上所述，糖尿病病程和MAGE是T2DM發(fā)生DCAN的危險(xiǎn)因素，TIR為其保護(hù)因素。因此，在T2DM患者的血糖管理中，不僅要關(guān)注HBA1C、血糖波動(dòng)，提高TIR同樣重要。臨床上對(duì)于TIR未達(dá)標(biāo)的患者應(yīng)早期行Ewing試驗(yàn)篩查DCAN，采用合理的降糖方案提高患者TIR,從而達(dá)到預(yù)防和延緩DCAN發(fā)生發(fā)展。