王穎超，宮雪，殷楚云，杜偉闖，李遠方

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院 兒童血液腫瘤科，河南 鄭州 450052）

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是青少年及兒童最常見的高度惡性軟組織腫瘤，約占兒童惡性腫瘤的5%，是繼神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤之后第三常見的兒童顱外實體腫瘤［1-3］。RMS由無法完全分化為骨骼肌的原始間充質(zhì)干細胞分化而來，可發(fā)生于全身任何部位，其中頭頸部為RMS最常見的原發(fā)部位［4-5］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的RMS病理組織學分型標準，RMS可分為胚胎型、腺泡型和多形型，其中胚胎型的RMS患兒預后良好［2，6］。近年來，國外對RMS患兒進行分層和綜合治療，促使RMS綜合治療后5 a無事件生存率達60%以上，5 a生存率達70%以上［7］。目前國內(nèi)多采用上海兒童醫(yī)學中心RS-2009方案治療，5 a生存率可達60%以上。自中國兒童及青少年RMS協(xié)作組成立以來，總結(jié)分析我國RMS診療現(xiàn)狀，制定了中國兒童及青少年橫紋肌肉瘤診療建議（Chinese Children Cancer Group-Rhabdomyosareoma-2016，CCCG-RMS-2016）［8］。本研究旨在分析RMS患兒的臨床特點、治療方案并比較RS-2009方案與CCCG-RMS-2016方案對RMS患兒預后的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 收集2013年1月至2019年6月收治于鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒童血液腫瘤科的47例RMS患兒的臨床及病理資料。

1.2 納入及排除標準 （1）納入標準：①年齡＜14歲；②活檢或術(shù)后病理診斷明確的RMS；③無放化療治療史。（2）排除標準：①非首次確診為RMS；②診斷不明確；③無故中斷或放棄治療。

1.3 分期及危險度分組 根據(jù)國際兒科腫瘤研究協(xié)會制定的治療前臨床分期系統(tǒng)分為1～4期。根據(jù)美國橫紋肌肉瘤協(xié)作組（Intergroup Rhabdomyosarcoma Study，IRS）的術(shù)后病理臨床分組系統(tǒng)分為Ⅰ～Ⅳ組。根據(jù)病理亞型、治療前臨床分期和術(shù)后病理分期將危險度分為低危組、中危組、高危組和中樞侵犯組。

1.4 治療方法 根據(jù)IRS分期及危險度分組進行評估，采用手術(shù)、化療、放療等綜合治療。2017年10月之前確診患兒接受上海兒童醫(yī)學中心RS-2009方案治療，2017年10月以后確診的患兒接受CCCGRMS-2016方案治療。

1.5 隨訪 隨訪截止時間為2020年11月30日。主要通過查閱患兒門診及住院病歷資料、電話咨詢等方式獲得隨訪資料。無事件生存時間為確診之日起至事件發(fā)生的時間，該事件是指疾病復發(fā)、死亡。總生存期為確診之日起至隨訪截止時間或死亡時間。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比（%）表示，兩樣本率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用Reverse Kaplan-Meier法計算隨訪時間，采用Kaplan-Meier法進行生存分析并繪制生存曲線（生存分析主要研究2 a總生存期、2 a無事件生存時間），各組生存曲線采用log-rank法進行檢驗；采用Cox比例風險回歸模型進行多變量分析，將單變量分析中P＜0.2的因素納入Cox比例風險回歸模型進行多變量分析，以確定影響預后的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒總體生存情況 47例RMS患兒中，男28例，女19例，男女比例約為1.5∶1，中位發(fā)病年齡為61個月（范圍為3～152個月）。截至2020年11月30日，47例患兒中6例失訪。中位隨訪時間為31個月（95% CI：12.766～49.234個月）。47例中共存活29例，1 a總生存率為89.0%，2 a總生存率為73.4%（見圖1），2 a無事件生存率為53.6%。

圖1 47例RMS患兒的總生存曲線

2.2 單因素生存分析 將性別、發(fā)病年齡、腫瘤直徑、病理類型、原發(fā)部位、治療前分期、術(shù)后IRS分組、危險度分層、治療方法、化療方案、是否復發(fā)納入單因素分析，結(jié)果顯示，性別、發(fā)病年齡、腫瘤直徑、病理類型、原發(fā)部位、治療前分期、術(shù)后IRS分組、治療方法、化療方案、復發(fā)情況與RMS患兒預后無關(guān)（P＞0.05），危險度分層與RMS患兒預后有關(guān)（P＜0.05），見表1。低中高危RMS患兒的2 a總生存率高于中樞浸潤者（見圖2）。接受RS-2009方案治療的患兒的2 a總生存率與接受CCCG-RMS-2016方案治療者比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見圖3）。

圖2 不同危險度分層對RMS患兒預后的影響

圖3 不同化療方案對RMS患兒預后的影響

表1 影響RMS患兒總生存率的單因素分析

表1（續(xù)）

2.3 多因素生存分析 因自變量較少，遂將單因素分析中P＜0.2的因素納入Cox比例風險回歸模型進行多變量分析，結(jié)果顯示危險度分層是影響RMS患兒預后的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 影響RMS患兒預后的多因素分析

3 討論

RMS是青少年及兒童最常見的高度惡性軟組織腫瘤，約占兒童惡性腫瘤的5%，是繼神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤之后第三常見的兒童顱外實體腫瘤［1-3］。RMS由無法完全分化為骨骼肌的原始間充質(zhì)干細胞分化而來，生長迅速，早期即可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行播散。本研究中RMS患兒中位發(fā)病年齡為61個月，男女比例約為1.5∶1，男童發(fā)病率高于女童，與既往報道［9］一致。

Joshi等［10］研究表明，發(fā)病年齡1～9歲的RMS患兒的3 a總生存率（72%）高于發(fā)病年齡＜1歲的3 a總生存率（53%）及＞10歲的3 a總生存率（51%）。RMS可發(fā)生于人體任何部位。頭頸部為RMS最常見的原發(fā)部位，其余依次為泌尿生殖系統(tǒng)、四肢、腹膜后［4-5］，與本研究結(jié)果相似。腫瘤原發(fā)部位與疾病預后相關(guān)，認為原發(fā)于眼眶、除腦膜旁區(qū)的頭頸部、除膀胱前列腺的泌尿生殖系統(tǒng)為預后良好的因素［5，11］。Ma等［12］研究表明，原發(fā)部位、病理類型、腫瘤直徑和IRS分組與RMS患兒無事件生存率有關(guān)，IRS分組與RMS患兒的總生存率有關(guān)。徐娜等［4］研究表明，TNM分期、IRS分期、危險度分層與總生存率有關(guān)。但本研究中發(fā)病年齡、原發(fā)部位、腫瘤直徑、病理類型與RMS患兒預后無關(guān)，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。此外，本研究多因素分析顯示危險度分層是影響RMS患兒預后的獨立危險因素。

美國IRS通過20余年的臨床研究，根據(jù)年齡、腫瘤直徑、病理類型、臨床分期將RMS患兒分為低危、中危、高危，以此進行分層和綜合治療，使得RMS綜合治療后總體5 a無事件生存率與5 a總生存率分別為60%、74%，低危組、中危組RMS患兒3 a無事件生存率分別為85%～89%、68% ～73%，但高危組RMS患兒3 a無事件生存率＜30%［7］。目前國內(nèi)多采用RS-2009方案化療，總生存率可達60%以上。周莉等［13］研究中應用上海兒童醫(yī)學中心RS-2009方案化療，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患兒3 a無事件生存率為61.8%，3 a總生存率為100.0%，Ⅳ期3 a無事件生存率和總生存率均為42.9%。本研究中，共28例采用上海兒童醫(yī)學中心RS-2009方案化療，2 a無事件生存率為52.8%，2 a總生存率為80.9%。國內(nèi)多中心研究應用CCCGRMS-2016方案治療RMS患兒，低危組、中危組、高危組及中樞侵犯組2 a總生存率分別為100.0%、80.4%、64.5%及64.2%［9］。本研究中，共19例采用CCCG-RMS-2016方案化療，2 a總生存率為59.8%，低危組、中危組、高危組2 a總生存率分別為66.7%、83.3%、66.7%，中樞浸潤組中位生存時間為12.0個月，可能與本研究中放療患兒較少（27.7%）、部分家屬初次手術(shù)后拒絕化療相關(guān)。但是，目前國內(nèi)尚無研究比較兩種方案對RMS患兒預后的影響。本研究所有患兒明確病理后均行化療，采用上海兒童醫(yī)學中心RS-2009方案化療的RMS患兒2 a總生存率與接受CCCG-RMS-2016方案治療者比較無明顯差異。這可能與CCCG-RMS-2016方案組腫瘤直徑較大的患兒較多、放療患兒較少、高危及中樞浸潤患兒較多有關(guān)，需要大樣本多中心研究進一步探討這兩種方案對患兒預后的影響。

低中危RMS患兒預后已明顯改善，但高危及中樞侵犯的RMS患兒的預后仍較差。Weigel等［14］研究共納入109例高危患兒，給予放療聯(lián)合加強化療（V+伊立替康、VDC、VAC、IE交替），其3 a總生存率為56%，3 a無事件生存率為38%，并表明影響高危組患兒預后的因素包括發(fā)病年齡（＜1歲及＞10歲）、預后不良部位、存在3個以上的轉(zhuǎn)移瘤灶、存在骨髓或骨骼受累，≥2個危險因素患兒的預后較≤1個危險因素患兒的預后差。對存在較多危險因素的患兒可通過加強化療、加用靶向藥［15］、造血干細胞移植［16］等提高生存率。

綜上所述，頭頸部為RMS最常見的原發(fā)部位，上海兒童醫(yī)學中心RS-2009方案與CCCG-RMS-2016方案對RMS預后影響的差異不大，綜合治療可改善RMS患兒的預后。此外，本研究納入樣本量較少、隨訪時間較短，兩種化療方案的效果仍需大樣本研究進一步驗證。