任昱愷，林宗祥，韋柏充，楊洋

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院 胸外科，河南 鄭州 450000）

在過去的幾十年里，肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，嚴重威脅著人類的健康［1］。腺鱗癌是一種相對罕見的腫瘤，僅占非小細胞肺癌的0.3%～5.0%，需要同時具有鱗狀細胞癌和腺癌的成分［2］。與單一的肺腺癌和肺鱗癌相比，肺腺鱗癌的預后更差，因為其惡性程度更高，淋巴結的轉移較其他肺癌相比更早，侵襲性也會更強［3］。癌癥轉移，也就是癌細胞從原發(fā)腫瘤部位擴散到其他組織或器官，并且開始惡性生長，轉移是癌癥相關死亡的最主要原因［4］。大多數(shù)的上皮原發(fā)性惡性腫瘤首先經(jīng)過淋巴管進行擴散，并且到達相應區(qū)域引流的淋巴結進而發(fā)展為轉移性生長［5］。肺癌淋巴結的轉移受原發(fā)腫瘤的位置、大小、病理類型和分化程度等多種因素的影響［6］。目前，臨床僅通過影像學檢查來判斷肺腺鱗癌術前淋巴結的轉移與否缺乏有效的證據(jù)。因此，術前準確判斷肺腺鱗癌的淋巴結轉移情況對后續(xù)治療有著極大的幫助。列線圖是建立在多因素回歸分析的基礎上將多個由多因素回歸模型篩選出的預測指標進行整合來對預測指標的風險評分進行個體化預測的工具模型，分數(shù)越高則表明淋巴結轉移風險越高，被廣泛用于臨床上對疾病的預后評估中［7］。但目前缺乏預測肺腺鱗癌淋巴結轉移的切實有效的模型。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫建立預測肺腺鱗癌淋巴結轉移的模型，用來幫助臨床醫(yī)生制定更好的治療以及隨訪計劃，有助于改善肺腺鱗癌患者的預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究是一項回顧性的分析研究。搜集SEER數(shù)據(jù)庫中2004—2015年肺腺鱗癌的臨床數(shù)據(jù)，通過篩選共納入2 669例患者作為研究對象（圖1）。收集的資料包括種族、診斷年齡、性別、腫瘤位置、分化程度、TNM分期、腫瘤最大徑、生存時間及死亡原因。

圖1 SEER數(shù)據(jù)庫患者的篩選流程圖

1.2 納入與排除標準 （1）納入標準：①病理診斷為肺腺鱗癌；②臨床信息完整；③年齡≥18歲。（2）排除標準：①臨床/病理信息缺失或不明確；②非第一原發(fā)肺癌。

1.3 研究方法 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡（≤65歲、＞65歲）、種族（白種人、黑種人、其他人種）、腫瘤位置（主支氣管、上葉、中葉、下葉）、分化程度（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）、T分期（T1、T2、T3、T4）、M 分期（M0、M1）以及腫瘤最大徑（≤3 cm、＞3～5 cm、＞5～7 cm、＞7 cm）。首先進行單因素和多因素logistic回歸分析，剔除與肺腺鱗癌淋巴結轉移無關的變量，之后構建模型并繪制列線圖，并對列線圖進行驗證來評判模型的準確性以及敏感性。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用Excel表對數(shù)據(jù)進行收集和整理，使用SPSS 26.0、Graphpad Prism 8和R 4.1.1進行統(tǒng)計分析和繪圖。首先將總數(shù)據(jù)集按7∶3比例分為訓練集和測試集，在訓練集上進行模型的構建，使用測試集對模型進行驗證。使用單因素和多因素logistic回歸分析篩選潛在影響淋巴結轉移的變量并用于列線圖模型的構建，分別在訓練集和測試集構建一致性指數(shù)、受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和校準曲線對預測模型進行評價。所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者特征 共納入了2 669例患者的臨床信息，其中有1 486例（55.7%）淋巴結未轉移的患者，1 183例（44.3%）患者發(fā)生淋巴結轉移。訓練集包括1 869例患者，測試集包括800例患者。全部病例的臨床特征見表1。

表1 患者的臨床病理特征［n（%）］

2.2 肺腺鱗癌淋巴結轉移的危險因素

2.2.1 單因素分析 單因素logistic回歸分析結果顯示，性別與肺腺鱗癌淋巴結轉移無關（P＞0.05），年齡、種族、腫瘤位置、分化程度、T分期、M分期以及腫瘤最大徑與肺腺鱗癌淋巴結轉移有關（P＜0.05）。見表2。

表2 肺腺鱗癌淋巴結轉移危險因素的單因素分析結果［n（%）］

2.2.2 多因素分析 將性別這個無關變量剔除后，將2.2.1處其他變量共同納入多因素logistic回歸分析中，結果顯示，年齡、腫瘤位置、分化程度、T分期、M分期以及腫瘤最大徑均為肺腺鱗癌淋巴結轉移的獨立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 肺腺鱗癌淋巴結轉移危險因素的多因素分析結果

2.3 列線圖的構建與驗證 基于多因素logistic回歸分析篩選出年齡、腫瘤位置、分化程度、T分期、M分期和腫瘤最大徑這6個獨立影響因素的預后指標，用于構建肺腺鱗癌淋巴結轉移模型，使用列線圖的形式表現(xiàn)出來（圖2）。當腫瘤位于主支氣管時，淋巴結轉移的概率達到100.00%。患者存在遠處轉移時，即M1期的淋巴結轉移概率基本也達到了100.00%。此外，T分期和腫瘤最大徑與淋巴結轉移的風險也有關。進行訓練集和測試集ROC曲線（圖3）、校準曲線（圖4）的繪制，可以看到訓練集和測試集的一致性指數(shù)分別為0.766（95% CI：0.744～0.788）、0.742（95% CI：0.707～0.777），說明該模型預測精度較高。訓練集及測試集的校準曲線基本達到了45°，說明模型的預測發(fā)生率與實際結果具有良好的一致性（圖4）。

圖2 預測肺腺鱗癌淋巴結轉移的列線圖

圖3 訓練集（A）和測試集（B）的ROC曲線

圖4 訓練集（A）和測試集（B）的校準圖

3 討論

肺腺鱗癌的發(fā)病率相較于其他類型的肺癌比較低，僅占所有肺癌病例數(shù)的0.4% ～4.0%［3］。雖然肺腺鱗癌與其他常見的肺癌的部分臨床特征相似，但是肺腺鱗癌有自身的特點，其進展較快，侵襲性較強，易早期發(fā)生轉移，而且淋巴結轉移概率較高［8］。與鱗狀細胞癌和腺癌相比，肺腺鱗癌的腫瘤體積更大，同側多發(fā)結節(jié)更多見，而且血管、神經(jīng)或淋巴管的侵襲傾向更高［9］。

肺腺鱗癌相較于肺腺癌和肺鱗癌的淋巴結轉移率更高。本研究基于2004—2015年的SEER數(shù)據(jù)庫共納入2 669例診斷為肺腺鱗癌的患者，這些肺腺鱗癌患者的淋巴結轉移率達到了44.3%。目前有很多研究也報道了肺腺鱗癌的淋巴結轉移率更高，如Maeda等［10］報道了肺腺鱗癌相比于單純組織學型為肺腺癌的患者有更高、侵襲性更強的淋巴結轉移率，而與單純組織學型為肺鱗癌的患者相比，淋巴結轉移率無顯著差異。Kong等［11］通過免疫組化和HE染色等方法對1 156例手術切除的肺癌患者的淋巴結轉移情況進行了回顧性分析，其中有49例肺腺鱗癌患者，26例（53.1%）肺腺鱗癌患者存在淋巴結轉移，肺腺鱗癌的N2期淋巴結轉移率（40.5%）遠遠高于肺腺癌（18.7%）和肺鱗癌（21.6%）。

目前預測肺腺鱗癌的淋巴結轉移風險模型的研究比較少。本研究通過單因素以及多因素logistic回歸分析篩選出包括年齡、腫瘤位置、分化程度、T分期、M分期以及腫瘤最大徑這6個變量作為肺腺鱗癌淋巴結轉移的危險因素，之后進行模型構建并繪制列線圖進行可視化。列線圖結果顯示淋巴結納入的6個變量中，腫瘤位置、T分期、M分期以及腫瘤最大徑與淋巴結轉移有關。既往有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑是淋巴結轉移的獨立預測因子，腫瘤最大徑越大，淋巴結轉移的風險越大［12］，這與本研究得出的結論相似。在第8版的TNM分期中，腫瘤最大徑為3 cm被定義為T1和T2的分界線。在臨床中，外科醫(yī)生也將腫瘤最大徑3 cm作為評估患者病情嚴重性的重要指標。Yu等［13］研究報道了腫瘤最大徑≤1.0 cm的淋巴結轉移率為3.2%，最大徑為1.0～2.0 cm的腫瘤的淋巴結轉移率為14.5%，瘤體最大徑為2.0～3.0 cm的淋巴結轉移率約為31.1%。Kanzaki等［14］對2006—2009年在大阪癌癥心血管疾病醫(yī)療中心胸外科的非小細胞肺癌患者在術前對淋巴結的分期進行了回顧性評估，發(fā)現(xiàn)腫瘤最大直徑超過3 cm是淋巴結轉移的危險因素。Xue等［15］回顧性分析了2008—2013年在首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院接受手術切除的非小細胞肺癌患者的淋巴結轉移特點，發(fā)現(xiàn)最大腫瘤直徑大于2.85 cm的淋巴結轉移風險小于2.85 cm的3倍左右，還發(fā)現(xiàn)65歲以下的非小細胞肺癌患者比65歲以上的患者更容易發(fā)生淋巴結轉移，這與本研究結果相似。從本研究構建的列線圖中可以發(fā)現(xiàn)年齡與淋巴結轉移的風險呈負相關。這可能是由于腫瘤的生長和轉移依賴于足夠的血液供應。年齡小的患者擁有著血流和淋巴回流更加豐富的微環(huán)境，這可能導致了年齡小的患者相較于年齡大的患者更容易發(fā)生淋巴結轉移［16-17］。隨后對模型進行驗證，訓練集和測試集的C指數(shù)分別是0.766和0.742，訓練集和測試集的校準曲線均接近完美曲線，這些結果表明了本研究構建的模型是可靠且敏感的。

雖然本研究納入的數(shù)據(jù)量較大且經(jīng)過驗證有一定的可靠性，但仍存在一定的局限性。首先，本研究是基于SEER數(shù)據(jù)庫的一項回顧性研究，無法獲得患者的某些信息，會產(chǎn)生一定的偏倚。其次，由于缺乏其他數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)支持，本研究中創(chuàng)建的模型僅在內(nèi)部進行驗證，未進行外部驗證。

年齡、腫瘤位置、分化程度、T分期、M分期以及腫瘤最大徑為肺腺鱗癌淋巴結轉移的影響因素。通過繪制列線圖進行可視化處理，并繪制ROC曲線和校準曲線進行驗證，驗證的結果表明本模型是可靠且敏感的，可以為臨床預測肺腺鱗癌的淋巴結轉移提供重要的參考價值。