朱海洋

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，鄭州 450000

我國(guó)是病毒性肝炎高發(fā)地區(qū)，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是肝硬化重要原因。肝纖維化是一切慢性肝病的共同病理基礎(chǔ)，也是肝炎和肝硬化疾病發(fā)展的分水嶺，與肝癌的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。研究[1]顯示，有效抑制HBV、HCV復(fù)制及抗纖維化治療可改善肝纖維化，有效阻緩肝硬化發(fā)展進(jìn)程，減緩失代償期患者進(jìn)一步病情惡化，減少門(mén)靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，從而延長(zhǎng)生存期。積極尋找有效抗纖維化治療手段，阻斷、延緩及逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程，對(duì)于肝硬化患者具有重要意義。在肝硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中形成的氧自由基可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞由上皮型轉(zhuǎn)化為間質(zhì)型，引起機(jī)體氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡，加快肝纖維化進(jìn)展為肝硬化的速度[2]。研究[3]表明，醫(yī)用三氧自體血回輸療法可改善肝臟供氧，激活肝臟的自由基清除系統(tǒng)，提高肝臟的抗氧化能力，保護(hù)機(jī)體不受過(guò)氧化物和自由基的侵害，從而延緩肝纖維化的發(fā)展。源于《金匱要略》的鱉甲煎丸具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、補(bǔ)益虛損、祛痰除濕之效，是傳統(tǒng)中醫(yī)治療瘧母的專方，現(xiàn)代多用于治療肝纖維化，臨床上取得了顯著療效[4]?；诖?，本研究探討了鱉甲煎丸聯(lián)合醫(yī)用三氧自體血回輸治療肝硬化的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2019年3月本院收治的肝硬化患者48例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組24例。觀察組，其中男18例，女6例；年齡(55.50±11.77)歲，年齡范圍為34～80歲；病程(9.21±3.11)年，病程范圍為5～15年。對(duì)照組，其中男19例，女5例；年齡(55.54±11.98)歲，年齡范圍為35～80歲；病程(9.29±3.01)年，病程范圍為5～15年。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]、《慢性丙型肝炎防治指南》[6]、《肝硬化診治指南》[7]中相關(guān)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；HBsAg、HBV-DNA陽(yáng)性6個(gè)月以上，目前正服用抗病毒藥物(包括恩替卡韋、阿德福韋酯等)進(jìn)行治療；HCV-Ab陽(yáng)性，HCV RNA定量>1000 IU/mL，1年內(nèi)沒(méi)有接受過(guò)干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療；肝臟瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)肝臟硬度值≥ 17.5 kPa；臨床表現(xiàn)為輕度乏力、食欲減少或腹脹、腹瀉、上腹隱痛等癥狀；Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)；彩超或腹部CT提示肝硬化。

符合中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)》[8]相關(guān)中醫(yī)證候表現(xiàn)：胸脅脹悶，走竄疼痛，急躁易怒，脅下痞塊，刺痛拒按，舌質(zhì)紫暗或見(jiàn)瘀斑，脈澀等。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡34～80歲；為乙肝或丙肝肝硬化代償期；近6個(gè)月內(nèi)未服用任何抗肝纖維化及免疫調(diào)節(jié)劑；患者自愿參加，簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他病因所致的肝硬化；合并有其他臟器功能損害，或有精神疾病、甲型及戊型肝炎病史者；妊娠期、哺乳期或有備孕計(jì)劃者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。

1.4 治療方法

對(duì)照組患者予以鱉甲煎丸(武漢中聯(lián)藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z42020772)口服，3 g/次，3次/d，共治療12周。

治療組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合醫(yī)用三氧自體血回輸治療，抽取患者外周靜脈血100 mL，加入醫(yī)用三氧治療系統(tǒng)(德國(guó)Kastner-Praxisbedarf，臭氧濃度為30 μg/mL)制出的醫(yī)用三氧，充分混合后進(jìn)行回輸，3次/周，共治療12周。

1.5 觀察指標(biāo)

肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物：比較2組患者治療前后透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、III型前膠原氨端肽(procollagen III N-terminal peptide，PIIINP)、IV型膠原(collagen IV，CIV)、層粘蛋白(laminin，LN)及肝臟硬度測(cè)定(liver stiffness measurement，LSM)水平，采用放射免疫法進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供。

肝臟瞬時(shí)彈性成像：比較2組患者治療前后肝臟硬度測(cè)定(liver stiffness measurement，LSM)水平,采用FibroTouch儀器進(jìn)行檢測(cè)，儀器由江蘇省無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司提供。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 HA、CIV、LN、PIIINP水平比較

治療前，2組患者HA、CIV、LN、PIIINP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組HA、CIV、LN、PIIINP水平均較治療前明顯下降，且治療組HA、CIV、LN水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物比較(n=24，±s)

2.2 LSM水平比較

治療前，2組患者LSM水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組LSM水平較治療前明顯下降，且治療組LSM水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者LSM水平比較比較(n=24，±s)

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過(guò)程中，除靜脈穿刺后疼痛能自行緩解外，無(wú)其他惡心、嘔吐、頭昏、血壓下降和溶血等不適反應(yīng)。

3 討論

肝硬化是由各種慢性肝損傷導(dǎo)致的終末階段，以假小葉形成、肝組織彌漫性纖維化和肝內(nèi)外血管增殖為病理特征。代償期無(wú)明顯臨床癥狀，失代償期以門(mén)靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重?fù)p傷為特征。據(jù)估計(jì)，全球每年死于肝硬化的人數(shù)高達(dá)100多萬(wàn)，是肝臟相關(guān)死亡的主要原因，嚴(yán)重威脅人類健康。肝硬化最常見(jiàn)的原因是慢性乙型肝炎和丙型肝炎、酒精相關(guān)性肝病和非酒精性脂肪性肝病[9]。肝硬化的常見(jiàn)西醫(yī)治療包括戒酒、抗病毒、甘草酸類制劑、抗氧化類藥物(雙環(huán)醇、水飛薊素)、肝細(xì)胞膜保護(hù)制劑(多烯磷脂酰膽堿)等，但因其發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性，并不會(huì)對(duì)單一短時(shí)的治療有較明顯的療效反應(yīng)，所以我們需要多方位嘗試和創(chuàng)新更有效的治療方法。

肝硬化早期可歸屬于中醫(yī)學(xué)“脅痛”“積聚”等范疇，晚期則歸屬于“鼓脹”等范疇。早期多屬于肝脾氣滯、血瘀，其基本病機(jī)為正虛毒瘀，包括肝膽郁熱型、肝脾不調(diào)型、氣滯肝郁型、氣滯血瘀型等多種證型。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病多屬瘀血阻絡(luò)證，病位以肝脾為主。中醫(yī)藥在抗肝纖維化、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抗氧化、改善炎癥微環(huán)境方面具有確切療效[10]。鱉甲煎丸為臨床上常用的抗肝纖維化藥物之一，其源于中醫(yī)經(jīng)典《金匱要略》中治療瘧疾的方劑，由鱉甲、射干、黃芩、柴胡、干姜、大黃等23味中藥組成，方中鱉甲軟堅(jiān)消結(jié)為君，赤硝、大黃、鼠婦蟲(chóng)、蜂房、瞿麥等活血化瘀利濕藥物為臣，人參、阿膠等益氣養(yǎng)血藥物為佐以加強(qiáng)君藥、臣藥的治療作用，全方合用，具有扶正固本、養(yǎng)血柔肝、健脾益氣、化瘀解毒、軟堅(jiān)散結(jié)之功[11]。研究[12]表明，本方在抑制膠原合成、促進(jìn)膠原降解、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善肝臟微循環(huán)等方面具有較好的作用，可顯著延緩肝纖維化進(jìn)展。

醫(yī)用三氧治療在消化系統(tǒng)疾病的應(yīng)用方面有較長(zhǎng)的歷史，早在1996年Yamamoto等采用三氧自血療法和直腸灌注療法治療慢性HCV肝炎患者，治療2個(gè)月和6個(gè)月能夠有效抑制病毒RNA的復(fù)制。2004年我國(guó)嘗試將其應(yīng)用于病毒性肝炎的治療，其主要的作用機(jī)制為：提高紅細(xì)胞氧飽合度，促進(jìn)血紅蛋白的攜氧及釋氧能力，激活紅細(xì)胞的戊糖磷酸途徑從而最終激活全部紅細(xì)胞代謝，改善肝臟供氧，激活肝臟的自由基清除系統(tǒng)，提高肝臟的抗氧化能力，保護(hù)機(jī)體不受過(guò)氧化物和自由基的侵害，減輕肝臟炎癥損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞功能的恢復(fù)[13]。研究[14]發(fā)現(xiàn)，醫(yī)用三氧治療可有效增加門(mén)靜脈右支血流量，明顯增加血液與肝細(xì)胞間的氧交換，提高肝組織的儲(chǔ)氧能力，同時(shí)還可激活人體免疫細(xì)胞的活性，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，抑制肝炎病毒的復(fù)制，減少肝臟纖維化的發(fā)生。

肝纖維化的早期診斷，對(duì)判斷慢性肝病的疾病進(jìn)展、臨床結(jié)局、選擇抗肝纖維化治療藥物及其療效考核具有重要的臨床意義。因肝活檢有創(chuàng)傷、出血和疼痛等并發(fā)癥，患者依從性差，亦很難重復(fù)進(jìn)行，限制了它的應(yīng)用，目前最常用的是瞬時(shí)彈性成像結(jié)合二維影像技術(shù)的國(guó)產(chǎn)肝纖維化診斷儀FibroTouch。據(jù)報(bào)道[15]，通過(guò)肝穿刺病理組織學(xué)的驗(yàn)證，F(xiàn)ibroTouch診斷S2、S3、S4的靈敏度和特異度均較高。所以本研究采用了肝臟瞬時(shí)彈性成像聯(lián)合肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物(HA、LN、CIV、PIIINP)評(píng)估患者肝纖維化的嚴(yán)重程度及抗肝纖維化療效的動(dòng)態(tài)變化。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組HA、CIV、LN、LSM水平顯著低于對(duì)照組；表明鱉甲煎丸聯(lián)合醫(yī)用三氧自體血回輸治療肝硬化可有效降低患者肝纖維化程度，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，鱉甲煎丸聯(lián)合醫(yī)用三氧自體血回輸治療具有明顯抗纖維化作用，可明顯減緩肝硬化病情進(jìn)展。