劉藝 席振芳

041000臨汾市人民醫(yī)院血液科，山西臨汾

臨床上老年惡性血液病為一種常見類型，常繼發(fā)于骨髓增殖性病、骨髓增生異常綜合征(MDS)及其他腫瘤。目前階段誘導化療為治急性髓系白血病(AML)患者常用法，其CAG、IAG 等預激化療法應用較廣泛，但多數(shù)老年人群存在臟器功能退化、合并病種較多等情況，針對化療藥耐受性差致取得效果不佳，預后差，因此，對老年AML 者采取更為合適有效的方案被臨床重視[1]。近來隨臨床不斷深入研究，過度甲基化與AML 發(fā)病、進展存在密切相關性，為治療AML 者提供新的選擇方向。AML 和MDS 常起源于造血干細胞惡性克隆性病。MDS 與老年AML 具有相似生物學特征，相對高危MDS 及老年AML 者化療耐受性很差，僅少部分者接受造血干細胞移植，老年不耐受標準化療AML 和高危MDS 者因基礎狀況差，常不耐受常規(guī)標準誘導方案，總體上的生存期短[2-3]。傳統(tǒng)上常用標準強化療方案，常規(guī)化療方案不宜采用。目前階段對MDS和AML發(fā)病機制研究結果尚未明確，但研究表明DNA 異常甲基化使抑癌基因沉默失活與之有關聯(lián)。抑癌基因啟動子區(qū)異常高甲基化致其功能喪失，與MDS 發(fā)生、發(fā)展和預后相關。去甲基化藥(地西他濱、氮雜胞苷等)在治療MDS 方面有一定療效，去甲基化藥如地西他濱(DAC)聯(lián)合預激化療方案常見。DAC 為一種去甲基化藥，可特異性抑制DNA甲基轉移酶抑制劑。DAC 為一種脫氧胞苷類似物，具有雙重作用機制，低劑量時起去甲基化作用，使激活沉默基因表達并促進細胞分化，逆轉DNA 的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因，誘導腫瘤細胞凋亡；高劑量時有細胞毒作用[4]。近來隨臨床研究發(fā)現(xiàn)，DNA 甲基化致抑癌基因失活為MDS 向AML 轉化的重要因素之一，為去甲基化藥在MDS 轉化AML 者治療中提供一定理論基礎。本文通過對MDS 及AML患者實施DAC 聯(lián)合預激方案，分析其在臨床上的作用。

資料與方法

選取臨汾市人民醫(yī)院血液科收治MDS 及AML 患者52 例，男30 例，女22 例，年齡38～74 歲，平均(60.6±4.7)歲。經(jīng)隨機分組分為試驗組和對照組。對照組26例，男16例，女10例；年齡39～74歲，平均(59.6±5.3)歲；試驗組26 例，男14 例，女12 例；年齡38～72 歲，平均(61.1±4.5)歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標準：符合《血液病診斷及療效標準》AML相關診斷及分型標準；有MDS 前驅病史。所入選者均經(jīng)院倫理委員會批準，并且所有患者均簽署了治療知情同意書。

排除標準：存在嚴重心肺、肝腎功能障礙者；合并嚴重感染者；患其他類型白血病者。

方法：對照組采用DAC 單藥物療法，即靜脈滴注DAC 20 mg/m21 h 以上，1 次/d，連續(xù)1 周；1 個化療周期持續(xù)28 d。試驗組則采用地西他濱聯(lián)合預激療法(阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子)即：DAC 20 mg/m2靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)5 d；阿克拉霉素15 mg 靜脈滴注，隔日1 次，共3 次，或去甲氧柔紅霉素10 mg 靜脈滴注，隔日1 次，共3 次；阿糖胞苷10 mg/m2，每12 h 皮下注射1 次，連續(xù)7d；粒細胞集落刺激因子(G-CSF)300 μg皮下注射1次/d，若血白細胞計數(shù)＞10×109/L 停止用藥；1 個化療周期持續(xù)28 d。治療期間觀察患者體溫變化，詳細監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，必要下給予成分輸血；同時保護肝、心功能等支持治療；對存在細菌性感染時給予抗生素；對老年人群給予伏立康唑預防抗真菌藥物[5-7]。

觀察指標：參照《血液病診斷及療效標準》中相關標準，依據(jù)癥狀、血象、骨髓象、實驗室檢查結果等綜合考慮，將其分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)與未緩解(NR)，總緩解率=CR%+PR%。觀察兩組患者的不良反應，包括骨髓抑制、化療有關感染等。

統(tǒng)計學方法：本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 14.0 統(tǒng)計分析軟件進行比較。計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

兩組生存情況比較：試驗組患者經(jīng)干預后生存時長(16.9±1.1)個月，生存率達96%；與對照組比較，試驗組生存時長明顯延長，總生存率大大增加，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者生存情況比較(±s)

表1 兩組患者生存情況比較(±s)

組別 n 生存時長(月) 生存率(%)試驗組 26 18.6±1.2 96對照組 26 16.9±1.1 75 t/χ2 3.456 9.923 P 0.001 0.001

兩組治療效果比較：試驗組患者經(jīng)干預后總緩解率達85%，對照組總緩解率僅54%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療效果比較(n)

兩組不良反應比較：試驗組的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應比較(n)

討 論

MDS 主要是以克隆性造血干細胞異常發(fā)育為病變特征的一種異質性后天性克隆病，在中老年群體多發(fā)，臨床表現(xiàn)多種多樣， 難治性血細胞減少、高風險向急性白血病轉化等，尤其是中高危MDS，預后差。多數(shù)患者的死亡原因多與骨髓衰竭引發(fā)的系列并發(fā)癥相關。并隨病情進展，MDS 很大程度上可能會轉變?yōu)锳ML，直接威脅患者生命安全。規(guī)范性支持型療法無法促進病情改善及生命延緩，異基因造血干細胞移植為唯一可有效治愈MDS 的療法[8]。目前造血干細胞移植仍為治愈AML 的療法，但年齡、配型等多種因素受限使其無法得到普及，誘導化療法為臨床上應對AML 者所采取的主要防治手段。老年AML 指造血系統(tǒng)髓系原始細胞克隆性惡性增殖性病。其具有體能狀態(tài)差、多合并癥、化療后耐受性差等特征，AML 在老年人群多發(fā)。近來隨新型靶向藥物出現(xiàn)、誘導方案不斷改良，年輕或可耐受標準化療AML 者預后效果改善[9-12]。但老年AML 者多存在高齡、基礎差、臟器功能不全、合并不良細胞遺傳學及分子生物學改變等不良因素，目前尚無標準治療方案，生存期仍較短。高危的MDS 好發(fā)于60 歲以上者，本身應選擇高強度化療或骨髓移植等方案治療，但患者一般只接受小劑量化療或某新藥治療。

5-氮-2-脫氧胞苷(DAC)為一種已知去甲基化藥，屬2-脫氧核苷類類似物，可呈不可逆地抑制DNA 甲基轉移酶1，使抑癌基因中部分高甲基化CpG 島去甲基化，恢復為正常去甲基化功能肽，再次激活沉默失活的抑癌基因發(fā)揮抗腫瘤，且DAC 也能有效誘導腫瘤細胞表達CD80，增強腫瘤細胞對細胞毒性T細胞殺傷性。DAC本身借助磷酸化直接滲透至DNA內，阻礙了DNA 甲基化轉換酶，有效促使DNA 低甲基化及細胞分散或死亡凸顯出抗腫瘤。體外實驗DAC 能阻礙DNA 甲基化，同時該作用的濃度不會明顯地阻礙DNA 形成。DAC 誘使腫瘤細胞發(fā)生低甲基化促，正?；謴桶芽丶毎稚⒃鲋郴虮旧碜饔肹13-15]。

經(jīng)研究結果表明，與對照組比，試驗組生存時長及總生存率改善優(yōu)，試驗組不良反應發(fā)生率明顯降低，治療后試驗組總緩解率升高明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。綜上，采用DAC聯(lián)合預激能有效控制MDS和AML病情，療效較優(yōu)，值得臨床推廣。