蔡皓偉, 李春月

(1天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300192；2天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 300191；3天津康復(fù)療養(yǎng)中心神經(jīng)內(nèi)科，天津 301800)

椎動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄多是致命性事件，因此術(shù)后多采用氯吡格雷和阿司匹林雙抗治療，然而近年研究發(fā)現(xiàn)部分患者存在氯吡格雷或阿司匹林抵抗[1]。關(guān)于抵抗現(xiàn)象的報(bào)道多是冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后患者，對(duì)椎動(dòng)脈支架術(shù)后情況研究較少。老年患者存在多種基礎(chǔ)疾病，CYP2C19基因型表觀與支架內(nèi)再狹窄關(guān)系尚不清楚。本研究旨在探討CYP2C19基因多態(tài)性與老年患者椎動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄、再發(fā)腦梗死不良事件的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2013年2月至2017年3月因缺血性腦卒中于天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院住院、年齡>60歲的108例急性缺血性腦卒中合并椎動(dòng)脈狹窄患者的臨床資料，納入隊(duì)列隨訪2年。CYP2C19基因型分為GG、GA、AA，根據(jù)基因型將患者分為野生型組(GG，62例)和突變型組(GA/AA，46例)，分析其基礎(chǔ)資料、合并疾病及危險(xiǎn)因素。2組患者年齡、吸煙史、飲酒史、血脂、同行半胱氨酸和血糖水平等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有缺血性癥狀的椎動(dòng)脈血管狹窄患者(血管狹窄≥50%且通過規(guī)范藥物治療但無(wú)效)；(2)無(wú)癥狀的椎動(dòng)脈血管狹窄患者(優(yōu)勢(shì)側(cè)血管狹窄率≥70%)，同時(shí)伴有非優(yōu)勢(shì)側(cè)椎動(dòng)脈病變?nèi)缂?xì)小或缺如等發(fā)育不良；(3)無(wú)癥狀的椎動(dòng)脈血管狹窄患者(血管狹窄率≥70%)，但狹窄率逐漸加重。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)房顫；(2)服用抗凝藥物；(3)腦靜脈血栓形成、腦腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)感染、神經(jīng)變性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病及嚴(yán)重影響代謝的其他內(nèi)科疾病。所有患者入院后檢測(cè)CYP2C19*2 和CYP2C19*3 基因型，支架術(shù)后繼續(xù)行氯吡格雷75 mg及阿司匹林100 mg，qd，雙抗治療12個(gè)月后改為氯吡格雷75 mg單抗至24個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 血栓彈力圖檢測(cè) 所有入選患者采用TEG凝血分析儀(5000型，美國(guó)海默科公司)檢測(cè)血小板抑制率；試劑包括高嶺土(含1%的kaolin液)、激活劑F(由蝮蛇血凝酶和血小板Ⅷa因子混合而成)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)(5 μl/L)。上述試劑均由Haemoscope公司提供，通過TEG軟件計(jì)算出氯吡格雷對(duì)血小板的抑制率。

1.2.2 CYP2C19 G681A和G636A基因型檢測(cè) 所有患者入選后均給予氯吡格雷(75 mg/d)聯(lián)合阿司匹林(100 mg/d)抗血小板治療。抽取外周靜脈血2 ml檢測(cè)CYP2C19*2和CYP2C19*3基因型[應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)方法檢測(cè)]。基因型檢測(cè)：由天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性焦磷酸測(cè)序法進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 隨訪 椎動(dòng)脈支架術(shù)后通過門診、電話、郵件的方式對(duì)患者進(jìn)行為期24個(gè)月的隨訪，并囑患者于21 d行血小板抑制率檢測(cè)，于6、12、24個(gè)月行CT血管造影術(shù)(CT angiography,CTA)或數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)檢測(cè)。記錄患者服藥情況，椎動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄和再發(fā)卒中(腦梗死、腦出血)的發(fā)生類別及時(shí)間，消化道出血，血糖，同型半胱氨酸，血脂，飲酒，吸煙，是否按時(shí)服用雙抗血小板藥物等情況，排除隨訪期間改變抗血栓藥物的患者。椎動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(參照醫(yī)院CTA或DSA判斷)：(椎動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端正常血管內(nèi)徑-最小狹窄部位內(nèi)徑)÷狹窄遠(yuǎn)端正常血管內(nèi)徑×100%≥50%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者血小板抑制率情況比較

以血小板抑制率<50%作為藥物抵抗界限，對(duì)組間血小板抑制率進(jìn)行比較，野生型組為(69.7±3.8)%，突變型組為(54.3±5.6)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，突變型組血小板抑制率低于野生型組,且易出現(xiàn)藥物抵抗。

2.2 2組患者不良事件發(fā)生情況比較

藥物出血情況：野生型組發(fā)生顱內(nèi)出血2例，胃腸道、牙齦等其他部位出血1例，出血發(fā)生率為4.8%(3/62)；突變型組發(fā)生顱內(nèi)出血1例，未出現(xiàn)胃腸道、牙齦等其他部位出血，出血發(fā)生率為2.2%(1/46)，2組患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。再發(fā)腦梗死情況比較，野生型組[4.8%(3/62)]低于突變型組[32.6%(15/46)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。根據(jù)椎動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及是否復(fù)發(fā)椎動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄，計(jì)算復(fù)發(fā)率，突變型組[43.5%(20/46)]高于野生型組[11.3%(7/62)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001；表1)。

表1 2組患者不良事件發(fā)生情況比較

2.3 再發(fā)缺血性腦卒中多因素logistic回歸分析

將有無(wú)再發(fā)缺血性腦卒中作為因變量，經(jīng)初步篩選后將CYP2C19基因型、年齡、高血壓、空腹血糖、血清三酰甘油、血清總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白作為自變量納入logistic回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示CYP2C19突變基因型、高糖化血紅蛋白為再發(fā)缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 多變量logistic回歸分析患者再發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素

3 討 論

椎動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，不僅加重了醫(yī)療負(fù)擔(dān)，還給患者的生存質(zhì)量帶來很大影響。老年患者多合并糖脂代謝異常的基礎(chǔ)疾病，糖脂氧化還原引起動(dòng)脈粥樣改變可能會(huì)加重再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷是吩噻吡啶類前體藥物，阻止對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用從而抑制血小板聚集?？寡“逅幬飳?duì)預(yù)防缺血性卒中可發(fā)揮重要作用，但部分患者常規(guī)口服抗血小板藥物后仍發(fā)生再狹窄、卒中。筆者之前研究[2]發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者血小板抑制率與CYP2C19基因多態(tài)性之間存在相關(guān)性，攜帶突變基因型的患者血小板抑制率低于攜帶野生型基因患者，且更容易出現(xiàn)低水平的血小板抑制率。本研究結(jié)果提示，基因突變引起血小板抑制率的改變是支架內(nèi)再狹窄和復(fù)發(fā)腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。龔雪琴等[3]研究212例急性缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗發(fā)生率高。也有文獻(xiàn)報(bào)道約11%～44%患者存在氯吡格雷抵抗[4]。

近年來，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后部分患者中出現(xiàn)了藥物抵抗，筆者認(rèn)為主要原因是抗血小板藥物療效下降加速了再狹窄進(jìn)程。本研究中發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因點(diǎn)突變與椎動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄、再發(fā)腦血管事件相關(guān)，其可能機(jī)制是氯吡格雷抵抗降低了抗血小板效果，這與國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究結(jié)果相近[5,6]。谷樹珍等[7]研究也發(fā)現(xiàn)AA基因型是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CYP2C19基因636AA基因型的位點(diǎn)突變可能會(huì)增加中國(guó)漢族人群缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。但也有不同觀點(diǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因突變的冠狀動(dòng)脈性心臟病患者1年后心血管事件的發(fā)生機(jī)會(huì)明顯減少[8]。國(guó)外學(xué)者Lepantalo等[9]發(fā)現(xiàn)高糖化血紅蛋白或C肽水平患者更易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，抵抗進(jìn)一步降低了抗血小板效率。筆者認(rèn)為支架術(shù)后再狹窄是多因素效應(yīng)，與患者的血小板活性、糖化血紅蛋白水平、血脂代謝有密切關(guān)系。同代謝通道的藥物也會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制氯吡格雷代謝，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示部分患者應(yīng)用抗栓藥物后出現(xiàn)血小板抵抗，加重了腦卒中的復(fù)發(fā)情況[10，11]。CYP2C19慢代謝基因型在一定程度上會(huì)加重腦卒中再發(fā)的可能性[12，13]。這些現(xiàn)象都指向血小板抑制率的下降。

在冠狀動(dòng)脈支架植入患者中,CYP2C19突變型基因攜帶者比野生型患者有更高的缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，基因突變使氯吡格雷的抗血小板作用降低[14，15]。椎動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄具有相同特點(diǎn)，加重了卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)基因突變患者要重視抗栓治療效果，CYP2C19基因型與血栓彈力圖檢測(cè)可以輔助發(fā)現(xiàn)潛在的高風(fēng)險(xiǎn)患者，將有助于降低其再狹窄率及腦血管事件。提示我們要重視老年患者的基因型與血小板抑制率情況，采取更積極的措施干預(yù)支架內(nèi)再狹窄，減輕患者痛苦，降低醫(yī)療成本。本研究由于樣本量較小，結(jié)果有一定局限性，尚需要進(jìn)一步大樣本觀察。